Docetaxel Corapharm 20mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

Primena docetaksela treba da se vrši isključivo u bolnicama specijalizovanim za primenu citotoksične hemioterapije i isključivo pod kontrolom lekara kvalifikovanog za lečenje tumora primenom hemioterapije (videti odeljak 6.6).

Doziranje

Za karcinom dojke, nemikrocelularni karcinom pluća, karcinom želuca i karcinome glave i vrata, premedikacija se sastoji od oralne primene kortikosteroida, kao što je deksametazon u dozi od 16 mg dnevno (npr. 8 mg dva puta dnevno) tokom 3 dana, počevši 1 dan pre primene docetaksela, osim ukoliko nije kontraindikovano (videti odeljak 4.4).

Za metastatski karcinom prostate rezistentan na kastraciju, uz istovremenu terapiju prednizonom ili prednizolonom, preporučeni režim premedikacije je oralni deksametazon u dozi od 8 mg 12 sati, 3 sata i jedan sat pre infuzije docetaksela (videti odeljak 4.4).

Za metastatski karcinom prostate osetljiv na hormone, nezavisno od istovremene primene prednizona ili prednizolona, preporučeni režim premedikacije je oralni deksametazon u dozi od 8 mg 12 sati, 3 sata i jedan sat pre infuzije docetaksela (videti odeljak 4.4).

Kako bi se smanjo rizik od hematološke toksičnosti, profilaktički se može primeniti G-CSF. Docetaksel se primenjuje u obliku jednosatne infuzija svake tri nedelje.

Karcinom dojke

U adjuvantnoj terapiji operabilnog nodus-pozitivnog karcinoma dojke i operabilnog nodus-negativnog karcinoma dojke, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m2, primenjena 1 sat posle doksorubicina u dozi od 50 mg/m² i ciklofosfamida u dozi od 500 mg/m², na svake 3 nedelje, tokom 6 ciklusa (TAC protokol) (videti takođe i Prilagođavanje doze u toku terapije).

Za terapiju pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, preporučena doza docetaksela je 100 mg/m² kao monoterapija. Kao prva linija terapije, docetaksel se daje u dozi od 75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom (50 mg/m²).

U kombinaciji sa trastuzumabom, preporučena doza docetaksela je 100 mg/m², na svake 3 nedelje, dok se trastuzumab primenjuje svake nedelje. U pivotalnom kliničkom ispitivanju inicijalna infuzija docetaksela primenjena je dan posle prve doze trastuzumaba. Naredne doze docetaksela primenjene su neposredno po završetku infuzije trastuzumaba, ukoliko je prethodnu doza trastuzumaba pacijent dobro podneo. Za detalje u vezi sa doziranjem i primenom trastuzumaba, videti Sažetak karakteristika leka za trastuzumab.

U kombinaciji sa kapecitabinom, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m² na svake tri nedelje, uz kapecitabin u dozi 1250 mg/m2 dva puta dnevno (unutar 30 minuta posle obroka) tokom 2 nedelje, nakon čega sledi period pauze od jedne nedelje. Za izračunavanje doze kapecitabina prema telesnoj površini, videti Sažetak karakteristika leka za kapecitabin.

Nemikrocelularni karcinom pluća

Kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća koji prethodno nisu lečeni hemioterapijom, preporučeni režim doziranja je docetaksel u dozi od 75 mg/m², nakon čega odmah sledi cisplatin u dozi od 75 mg/m² primenjen tokom 30-60 minuta. Za terapiju posle neuspele prethodne hemioterapije na bazi platine, preporučena doza je 75 mg/m² docetaksela kao monoterapija.

Karcinom prostate

Metastatski karcinom prostate rezistentan na kastraciju

Preporučena doza docetaksela je 75 mg/m². Prednizon ili prednizolon se kontinuirano primenjuju u dozi od 5 mg oralno dva puta na dan (videti odeljak 5.1).

Metastatski karcinom prostate osetljiv na hormone

Preporučena doza docetaksela je 75 mg/m² svake tri nedelje u toku 6 ciklusa. Prednizon ili prednizolon se primenjuju kontinuirano u dozi od 5 mg oralno dva puta dnevno.

Adenokarcinom želuca

Preporučena doza docetaksela je 75 mg/m², u obliku jednosatne infuzije, nakon čega sledi cisplatin u dozi od 75 mg/m², kao infuzija u trajanju od 1 do 3 sata (oba leka se daju samo prvog dana), a potom se tokom 5 dana, po završetku infuzije cisplatina, daje 5-fluorouracil u dozi od 750 mg/m² na dan u obliku 24-satne kontinuirane infuzije. Terapija se ponavlja na svake tri nedelje. Pre primene cisplatina pacijentu se mora dati premedikacija antiemeticima i obezbediti odgovarajuća hidratacija. Za smanjenje rizika od hematološke toksičnosti profilaktički treba davati G-CSF (videti takođe i Prilagođavanje doze u toku terapije).

Karcinom glave i vrata

Pacijenti moraju da prime premedikaciju antiemeticima, kao i odgovarajuću hidrataciju (pre i posle primene cisplatina). Za ublažavanje rizika od hematološke toksičnosti može se profilaktički dati G-CSF. Svi pacijenti iz grupa koje su dobijale docetaksel, u okviru studija TAX 323 i TAX 324, profilaktički su primali antibiotike.

• Indukciona hemioterapija nakon koje sledi radioterapija (TAX 323)

Za indukcionu terapiju inoperabilnog lokalno uznapredovalog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata (engl. squamous cell carcinoma of the head and neck, SCCHN), preporučena doza docetaksela iznosi 75 mg/m2 , kao jednosatna infuzija, posle koje sledi cisplatin 75 mg/m2 kao jednosatna infuzija tokom prvog dana, nakon čega sledi terapija 5-fluorouracil u kontinuiranoj infuziji u dozi od 750 mg/m2 na dan, tokom 5 dana. Ovakav režim se primenjuje svake 3 nedelje tokom 4 ciklusa. Posle hemioterapije pacijenti treba da primaju radioterapiju.

• Indukciona hemioterapija nekon koje sledi hemioradioterapija (TAX 324)

Za indukcionu terapiju kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim (tehnički neresektabilnim, sa malom verovatnoćom za uspešan hirurški zahvat i sa ciljem očuvanja organa) karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata (SCCHN), preporučena doza docetaksela je 75 mg/m² primenjena kao jednosatna intravenska infuzija prvog dana, nakon koje sledi infuzija cisplatina u dozi od 100 mg/m², u trajanju od 30 minuta do 3 sata, a potom od dana 1 do dana 4, kontinuirana infuzija 5- fluorouracila u dozi od 1000 mg/m² na dan. Ovakav režim se primenjuje na svake tri nedelje, u 3 ciklusa. Nakon hemioterapije, pacijenti treba da prime hemioradioterapiju.

Za izmene doziranja cisplatina i 5-fluorouracila, videti Sažetak karakteristika leka za ove lekove.

Prilagođavanje doze u toku terapije

Opšte preporuke

Docetaksel treba primeniti ako je broj neutrofila ≥ 1500 ćelija/mm³.

Kod pacijenata kod kojih se u toku terapije docetakselom javila febrilna neutropenija, koji imaju broj neutrofila < 500 ćelija/mm³ u trajanju duže od nedelju dana, kod kojih se razvijaju teške ili kumulativne kožne reakcije ili teška periferna neuropatija, doza docetaksela se mora smanjiti sa 100 mg/m² na 75 mg/m² i/ili sa 75 mg/m² na 60 mg/m². Ukoliko se kod pacijenata navedene neželjene reakcije javljaju i pri primeni doze od 60 mg/m², terapija se mora prekinuti.

Adjuvantna terapija kod karcinoma dojke

Kod pacijentkinja koje su u adjuvantnom lečenju karcinoma dojke primale docetaksel, doksorubicin i ciklofosfamid (TAC), treba razmotriti uvođenje primarne G-CSF profilakse. Kod pacijentkinja kod kojih se javila febrilna neutropenija i/ili neutropenijska infekcija, u svim sledećim ciklusima treba smanjiti dozu docetaksela na 60 mg/m² (videti odeljke 4.4 i 4.8). Kod pacijentkinja kod kojih se javi stomatitis stepena 3 ili 4 treba smanjiti dozu na 60 mg/m².

U kombinaciji sa cisplatinom

Pacijentima koji su inicijalno primali docetaksel u dozi od 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom i kod kojih je u prethodnom ciklusu najmanji broj (nadir) trombocita bio < 25000 ćelija/mm³ ili pacijentima kod kojih se javi febrilna neutropenija ili pacijentima sa ozbiljnim nehematološkim toksičnostima, dozu docetaksela za naredne cikluse treba smanjiti na 65 mg/m². Za prilagođavanje doze cisplatina, videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

U kombinaciji sa kapecitabinom

• Za prilagođavanje doze kapecitabina, videti Sažetak karakteristika leka za kapecitabin.
• Za pacijente kod kojih se prvi put javi toksičnost 2. stepena, koji ostaju prisutni i u vreme primene sledećeg ciklusa terapije docetaksel/kapecitabin, primenu terapije treba odložiti dok se pokazatelji toksičnosti ne povuku do stepena 0-1, a posle toga nastaviti sa 100% originalne doze.
• Kod pacijenata kod kojih se drugi put javi toksičnost 2. stepena ili se prvi put javi toksičnost 3. stepena u bilo kom periodu tokom terapijskog ciklusa, terapiju treba odložiti do povlačenja pokazatelja do stepena toksičnosti 0-1, a potom nastaviti terapiju dozom od 55 mg/m² docetaksela.
• U slučaju svih narednih pojava toksičnosti ili pojave toksičnosti 4. stepena, primena docetaksela se mora prekinuti.

Za izmene doze trastuzumaba, videti Sažetak karakteristika leka za trastuzumab.

U kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom

Ukoliko se, i pored primene G-CSF, javi febrilna neutropenija, produžena neutropenija ili neutropenijska infekcije, dozu docetaksela treba smanjiti sa 75 na 60 mg/m². Ako se naknadno jave epizode komplikovane neutropenije, dozu docetaksela treba smanjiti sa 60 na 45 mg/m². U slučaju trombocitopenije 4. stepena, dozu docetaksela treba smanjiti sa 75 na 60 mg/m². Pacijenti ne smeju primati naredne cikluse docetaksela, sve dok broj neutrofila ne dostigne nivo > 1500 ćelija/mm³, a broj trombocita ne bude > 100000 ćelija/mm³.

Ukoliko se navedeni toksični efekti ne povuku, terapiju treba prekinuti (videti odeljak 4.4).

Preporuke za modifikovanje doze u slučaju toksičnosti kod pacijenata koji su na terapiji docetakselom u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom (5-FU):

Za prilagođavanje doze cisplatina i 5-fluorouracila, videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

U pivotalnim SCCHN studijama, kod pacijenata kod kojih se javila komplikovana neutropenija (uključujući produženu neutropeniju, febrilnu neutropeniju ili infekciju), preporuka je bila da se u svim narednim ciklusima profilaktički primenjuje G-CSF (npr. od 6 do 15 dana).

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Na osnovu farmakokinetičkih podataka o primeni docetaksela u dozi od 100 mg/m² kao monoterapije, za pacijente kod kojih su vrednosti transaminaza (ALT i/ili AST) 1,5 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti (engl. upper limit of the normal range, ULN), a vrednosti alkalne fosfataze više od 2,5 puta veće od ULN, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m² (videti odeljke 4.4 i 5.2). Za pacijente sa vrednostima bilirubina u serumu većim od ULN i/ili ALT i AST uvećane više od 3,5 puta u odnosu na ULN, uz vrednosti alkalne fosfataze uvećane više od šest puta u odnosu na ULN, ne mogu se dati preporuke za smanjenje doze, a docetaksel ne bi trebalo primenjivati osim ako to nije striktno indikovan. U pivotalnoj kliničkoj studiji primena docetaksela u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom u terapiji pacijenata sa adenokarcinomom želuca, isključeni su pacijenti sa ALT i/ili AST > 1,5 x ULN, povezani sa vrednostima alkalne fosfataze > 2,5 x ULN i bilirubinom > 1 x ULN;Za ove pacijente ne mogu se dati preporuke za smanjenje doze, a docetaksel ne bi trebalo primenjivati osim ako nije striktno indikovan. Nema dostupnih podataka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre o primeni docetaksela u kombinaciji u drugim indikacijama.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost docetaksela u terapiji nazofaringealnog karcinoma kod dece uzrasta od mesec dana do manje od 18 godina još uvek nisu ustanovljene.

Ne postoji relevantna primena docetaksela u pedijatrijskoj populaciji za indikacije karcinoma dojke, nemikrocelularnog karcinoma pluća, karcinoma prostate, karcinoma želuca i karcinoma glave i vrata, ne uključujući manje diferencirani nazofaringealni karcinom tipa II i III.

Pacijenti starije životne dobi

Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, nema posebnih uputstava za upotrebu leka kod starijih osoba.

Za pacijente starije od 60 godina ako se doetaksel primenjuje u kombinaciji sa kapecitabinom, savetuje se da se početna doza kapecitabina smanji na 75% od preporučene doze (videti Sažetak karakteristika leka za kapecitabin).

Način primene

Za uputstvo o pripremi i primeni leka, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Pacijenti sa početnim brojem neutrofila < 1500 ćelija/mm³.

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Potrebno je uzeti u obzir i kontraindikacije za druge lekove, ako se ti lekovi kombinuju sa docetakselom.

Za karcinome dojke i nemikrocelularne karcinome pluća, premedikacija se sastoji od oralnog kortikosteroida kao što je deksametazon u dozi od 16 mg dnevno (npr. 8 mg dva puta dnevno) tokom 3 dana, sa početkom primene 1 dan pre primene docetaksela, osim ako nije kontraindikovano, što može da smanji učestalost i intenzitet retencije tečnosti, kao i težinu reakcija preosetljivosti. Za karcinom prostate, premedikacija se sastoji od oralne primene deksametazona u dozi od 8 mg, 12 sati, 3 sata i 1 sat pre infuzije docetaksela (videti odeljak 4.2).

Hematologija

Najčešća neželjena reakcija na docetaksel je neutropenija. Najmanji broj (nadir) neutrofila pojavio se sa medijanom od 7 dana, ali taj interval može biti i kraći kod pacijenata koji su prethodno primali intenzivnu terapiju. Kod svih pacijenata koji primaju docetaksel neophodna je učestala kontrola kompletne krvne slike. Pacijenti mogu ponovo da primaju docetaksel tek kad se broj neutrofila vrati na vrednost ≥ 1500 ćelija/mm³ (videti odeljak 4.2).

U slučaju teške neutropenije (< 500 ćelija/mm3 u trajanju od sedam dana ili duže) za vreme terapije docetakselom, preporučuje se smanjenje doze u sledećim ciklusima lečenja ili primena odgovarajućih simptomatskih mera (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata lečenih docetakselom u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom (TCF), febrilna neutropenija i neutropenijska infekcija javljale su se sa manjom učestalošću kada su pacijenti profilaktički primali G-CSF. Pacijenti koji se leče sa TCF moraju profilaktički primati G-CSF da bi se smanjio rizik od komplikovane neutropenije (febrilna neutropenija, produžena neutropenija ili neutropenijska infekcija). Pacijenti koji primaju TCF moraju biti pod stalnim nadzorom (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Kod pacijenata lečenih docetakselom u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom (TAC), febrilna neutropenija i/ili neutropenijska infekcija ređe su se pojavljivale ako su pacijenti dobijali primarnu G-CSF profilaksu. Primarnu G-CSF profilaksu treba razmotriti kod pacijenata koji se leče TAC adjuvantnom terapijom za karcinom dojke kako bi se smanjio rizik od komplikovane neutropenije (febrilne neutropenije, produžene neutropenije ili neutropenijske infekcije). Pacijenti koji primaju TAC moraju biti pod stalnim nadzorom (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Gastrointestinalne reakcije

Preporučuje se oprez kod pacijenata sa neutropenijom, posebno kod onih koji su pod rizikom od razvoja gastrointestinalnih komplikacija. Iako se u većini slučajeva javio u toku prvog ili drugog ciklusa režima koji sadrži docetaksel, enterokolitis se može razviti bilo kada i može dovesti do smrti već prvog dana kada se pojavi. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog ranih manifestacija ozbiljne gastrointestinalne toksičnosti (videti odeljke 4.2, 4.4 Hematologija i 4.8).

Reakcije preosetljivosti

Potrebno je pažljivo nadgledanje pacijenata zbog reakcija preosetljivosti, posebno tokom prve i druge infuzije. Reakcije preosetljivosti se mogu javiti unutar prvih nekoliko minuta od početka infuzije docetaksela, pa treba imati dostupnu opremu i sredstva za terapiju hipotenzije i bronhospazma. Ukoliko se jave reakcije preosetljivosti u obliku blagih simptoma kao što su naleti crvenila praćeni osećajem vrućine ili lokalne kožne reakcije, to ne zahteva prekid terapije. Međutim, teške reakcije, kao što su teška hipotenzija, bronhospazam ili generalizovani osip/eritem, zahtevaju trenutni prekid primene docetaksela i odgovarajuću terapiju. Pacijentima kod kojih su se razvile teške reakcije preosetljivosti docetaksel se ne sme ponovo davati. Pacijenti koji su ranije doživeli reakciju preosetljivosti na paklitaksel mogu biti izloženi riziku da razviju reakciju preosetljivosti na docetaksel, uključujući i težu reakciju preosetljivosti. Ove pacijente treba pažljivo pratiti tokom započinjanja terapije docetakselom.

Reakcije na koži

Primećen je lokalizovani eritem na ekstremitetima (na dlanovima i tabanima) sa edemom, praćen deskvamacijom. Prijavljena je i pojava teških simptoma, kao što su erupcije praćene deskvamacijom, koji su doveli do privremenog ili potpunog prekida primene docetaksela (videti odeljak 4.2).

Teške neželjene reakcije na koži (engl. Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs) kao što su Stevens- Johnson-ov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN) i akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP) prijavljene su pri terapiji docetakselom. Pacijente treba obavestiti o znacima i simptomima ozbiljnih kožnih manifestacija i pažljivo ih pratiti. Ako se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije, treba razmotriti prekid primene docetaksela.

Retencija tečnosti

Pacijente sa težim oblikom retencije tečnosti, poput pleuralnog i perikardijalnog izliva i ascitesa treba pažljivo pratiti.

Respiratorni poremećaji

Prijavljivani su slučajevi akutnog respiratornog distres sindroma, intersticijalne pneumonije/pneumonitisa, intersticijalne bolesti pluća, fibroze pluća i respiratorne insuficijencije, koji mogu biti udruženi sa smrtnim ishodom. Kod pacijenata koji su istovremeno bili na radioterapiji, prijavljeni su slučajevi radijacionog pneumonitisa.

Ako se pojave novi ili se pogoršaju postojeći respiratorni simptomi, pacijente treba pažljivo pratiti, odmah uputiti na analize i adekvatno lečiti. Preporučuje se prekid terapije docetakselom do postavljanja dijagnoze. Rana primena suportivnih mera može pomoći u poboljšanju stanja pacijenta. Treba pažljivo proceniti korist od nastavka terapije docetakselom.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata koji su primali docetaksel u dozi od 100 mg/m² kao jedinu terapiju i koji su imali vrednosti transaminaza (ALT i/ili AST) u serumu više od 1,5 puta u odnosu na ULN, a istovremeno vrednosti alkalne fosfataze u serumu više od 2,5 puta veće od ULN, postoji veći rizik za razvoj teških neželjenih reakcija, kao što su smrt usled toksičnosti, uključujući sepsu i potencijalno gastrointestinalno krvarenje koje može biti sa smrtnim ishodom, febrilnu neutropeniju, infekcije, trombocitopeniju, stomatitis i asteniju. Zbog toga, kod pacijenata sa povećanim vrednostima testova funkcije jetre, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m², a testove funkcije jetre treba uraditi na početku terapije, kao i pre svakog ciklusa (videti odeljak 4.2).

Za pacijente sa vrednostima bilirubina u serumu ˃ ULN i/ili ALT i AST ˃ od 3,5 puta povećanim u odnosu na ULN, i istovremeno sa vrednostima alkalne fosfataze u serumu ˃ 6 puta u odnosu na ULN, nema preporuka za smanjenje doze, a docetaksel se ne sme primenjivati, osim ako nije striktno indikovan. Iz pivotalne kliničke studije kombinacije sa cisplatinom i 5-fluorouracilom u terapiji pacijenata sa adenokarcinomom želuca, isključeni su pacijenti sa ALT i/ili AST vrednostima > 1,5 x ULN, uz alkalnu fosfatazu > 2,5 x ULN i bilirubin ˃ 1 x ULN. Za ove pacijente ne mogu se dati preporuke za smanjenje doze, a docetaksel ne treba primenjivati osim ako nije striktno indikovan. Nema dostupnih podataka o primeni docetaksela u kombinaciji sa drugim lekovima kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre u ostalim indikacijama.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Nema dostupnih podataka o primeni docetaksela kod pacijenata sa teško oštećenom funkcijom bubrega. Nervni sistem

Razvoj teške periferne neurotoksičnosti zahteva smanjivanje doze (videti odeljak 4.2). Kardiotoksičnost

Kod pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom uočena je srčana insuficijencija, a posebno nakon hemioterapije koja je sadržavala antracikline (doksorubicin ili epirubicin). Ova pojava može biti umerenog do teškog intenziteta, a bila je udružena i sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8).

Kod pacijenata kandidata za terapiju docetakselom u kombinaciji sa trastuzumabom, pre terapije se mora obaviti osnovna procena srčane funkcije. Srčana funkcija se mora pratiti dalje tokom terapije (npr. na svaka tri meseca), kako bi se lakše identifikovali pacijenti kod kojih se može razviti poremećaj srčane funkcije. Za više detalja videti Sažetak karakteristika leka za trastuzumab.

Ventrikularna aritmija, uključujući i ventrikularnu tahikardiju (ponekad sa smrtnim ishodom), prijavljena je kod pacijenata lečenih docetakselom u kombinovanim režimima koji uključuju doksorubicin, 5- fluorouracil i/ili ciklofosfamid (videti odeljak 4.8).

Preporučuje se da se na početku terapije obavi procena srčane funkcije. Poremećaji oka

Kod pacijenata lečenih docetakselom prijavljen je cistoidni makularni edem (engl. cystoid macular oedema, CMO). Pacijentima sa oštećenom funkcijom vida treba odmah uraditi kompletan oftalmološki pregled. U slučaju da se dijagnostikuje cistoidni makularni edem, potrebno je prekinuti primenu docetaksela i uvesti odgovarajuću terapiju (videti odeljak 4.8).

Drugi primarni maligniteti

Drugi primarni maligniteti su prijavljeni kada se docetaksel davao u kombinaciji sa terapijama karcinoma za koje se zna da su povezane sa drugim primarnim malignitetima. Drugi primarni maligniteti (uključujući akutnu mijeloidnu leukemiju, mijelodisplastični sindrom i ne-Hodgkin-ov limfom) mogu da se pojave nekoliko meseci ili godina nakon terapije docetakselom. Pacijente treba pratiti zbog pojave drugih primarnih maligniteta (videti odeljak 4.8).

Sindrom lize tumora

Prijavljen je sindrom lize tumora kod docetaksela nakon prvog ili drugog ciklusa (videti odeljak 4.8). Pacijente sa rizikom od sindroma lize tumora (npr. sa oštećenjem funkcije bubrega, hiperurikemijom, glomaznim tumorom, brzom progresijom) treba pažljivo pratiti. Pre početka terapije preporučuje se korekcija dehidratacije i lečenje velikih koncentracija mokraćne kiseline.

Ostalo

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti mere kontracepcije tokom terapije i 2 meseca nakon prestanka lečenja docetakselom. Muškarci moraju da koriste mere kontracepcije tokom terapije i 4 meseca nakon prestanka lečenja docetakselom (videti odeljak 4.6).

Potrebno je izbegavati istovremenu primenu docetaksela sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin i vorikonazol) (videti odeljak 4.5).

Dodatna upozorenja za primenu u adjuvantnoj terapiji karcinoma dojke

Komplikovana neutropenija

Kod pacijenata kod kojih se javi komplikovana neutropenija (produžena neutropenija, febrilna neutropenija ili infekcija) potrebno je razmotriti primenu G-CSF i smanjenje doze (videti odeljak 4.2).

Gastrointestinalne reakcije

Simptomi kao što su rana pojava bola i osetljivosti u abdomenu, groznica, dijareja, sa neutropenijom ili bez nje, mogu biti rane manifestacije ozbiljne gastrointestinalne toksičnosti, pa ih treba proceniti i odmah lečiti.

Kongestivna srčana insuficijencija (engl. congestive heart failure, CHF)

U toku terapije i u periodu praćenja nakon terapije, pacijente treba nadgledati zbog simptoma kongestivne srčane insuficijencije. Pokazalo se da kod pacijenata na TAC režimu za nodus pozitivni karcinom dojke, postoji veći rizik od pojave kongestivne srčane insuficijencije u toku prve godine nakon terapije (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Pacijenti sa 4 i više pozitivnih limfnih čvorova

Kako korist koja je primećena kod pacijenata sa 4 i više pozitivnih limfnih čvorova nije bila statistički značajna u pogledu preživljavanja bez znakova bolesti (engl. disease-free survival, DFS) i ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) pozitivan odnos koristi i rizika TAC režima kod pacijenata sa 4 i više pozitivnih čvorova nije u potpunosti dokazan u konačnoj analizi (videti odeljak 5.1).

Starije osobe

Upozorenja za primenu u adjuvantnoj terapiji karcinoma dojke

Postoje ograničeni podaci o primeni docetaksela u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom kod pacijenata starijih od 70 godina.

Upozorenja za primenu kod karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju

Od 333 pacijenta u studiji lečenja karcinoma prostate (TAX 327), koji su primali docetaksel svake tri nedelje, 209 pacijenata imalo je 65 godina ili više, dok je 68 pacijenata bilo starije od 75 godina. Kod pacijenata lečenih docetakselom svake tri nedelje, incidenca promena na noktima povezanih sa lekom bila je za ≥10% veća kod pacijenata starosti 65 godina ili starijih, u poređenju sa mlađim pacijentima.

Incidenca groznice, dijareje, anoreksije i perifernog edema povezanih sa lekom bila je ≥10% veća kod pacijenata od 75 godina ili starijih, u poređenju sa onima koji su imali manje od 65 godina.

Upozorenja za primenu kod karcinoma prostate osetljivog na hormone

Od 545 pacijenata koji su lečeni docetakselom svake 3 nedelje u studiji primene u terapiji karcinoma prostate osetljivog na hormone (STAMPEDE), 296 pacijenata je bilo 65 godina ili stariji, a 48 pacijenata je bilo 75 godina ili stariji. Više pacijenata starosti ≥65 godina u grupi koja je primala docetaksel prijavilo je reakciju preosetljivosti, neutropeniju, anemiju, zadržavanje tečnosti, dispneu i promene na noktima u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina. Nijedno od ovih povećanja frekvencije nije dostiglo 10% razlike u odnosu na kontrolnu grupu. Kod pacijenata koji su imali 75 godina ili stariji, u poređenju sa mlađim pacijentima, neutropenija, anemija, dijareja, dispnea i infekcija gornjih disajnih puteva su prijavljene sa većom incidencom (najmanje 10% više).

Upozorenja za primenu kod adenokarcinoma želuca

Od 300 pacijenata (221 pacijent u fazi III studije i 79 pacijenata u fazi II), lečenih docetakselom u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom u studiji koja je uključivala pacijente sa karcinomom želuca, 74 pacijenta je imalo 65 ili više godina, dok je 4 imalo 75 ili više godina. Učestalost ozbiljnih neželjenih događaja bila je veća kod starijih nego kod mlađih pacijenata. Učestalost sledećih neželjenih događaja (svih stepena): letargija, stomatitis, neutropenijska infekcija bila je ≥10% veća kod pacijenata koji su imali 65 godina ili više, nego kod mlađih. Starije osobe koje primaju terapiju sa TCF treba pažljivo pratiti.

Pomoćne supstance

Lek Docetaxel Corapharm 20 mg/mL sadrži 326 mg etanola, bezvodnog u svakih 1 mL leka što je jednako 41,3 vol.%. Količina u 1 mL ovog leka odgovara 8,26 mL piva ili 3,30 mL vina.

Lek Docetaxel Corapharm 80 mg/4 mL sadrži 1,304 g etanola, bezvodnog u svakih 4 mL leka što je jednako 41,3 vol.%. Količina u 4 mL ovog leka odgovara 33,04 mL piva ili 13,20 mL vina..

Lek Docetaxel Corapharm 160 mg/8 mL sadrži 2,608 g etanola, bezvodnog u svakih 8 mL leka što je jednako 41,3 vol.%. Količina u 8 mL ovog leka odgovara 66,08 mL piva ili 26,40 mL vina.

Štetan je za osobe koje boluju od alkoholizma.

Mora se obratiti pažnja u lečenju trudnica i dojilja, dece i visoko-rizičnih grupa kao što su pacijenti sa bolestima jetre ili epilepsijom.

Treba obratiti pažnju na moguća dejstva na centralni nervni sistem.

Količina alkohola u ovom leku može uticati na dejstva drugih lekova.

Studije in vitro su pokazale da metabolizam docetaksela može biti promenjen pri istovremenoj primeni lekova koji indukuju, inhibiraju ili se metabolišu (i tako kompetitivno mogu inhibirati enzim), pomoću citohroma P450-3A, kao što su ciklosporin, ketokonazol i eritromicin. Kao rezultat toga, pri istovremenoj primeni docetaksela sa tim lekovima potreban je oprez, zbog mogućnosti značajne interakcije.

U slučaju kombinacije sa CYP3A4 inhibitorima, učestalost neželjenih reakcija na docetaksel može se povećati, kao rezultat smanjenja njegovog metabolizma. Ukoliko se istovremena primena snažnog inhibitora CYP3A4 ne može izbeći (npr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin i vorikonazol), potrebno je obezbediti stalni lekarski nadzor i prilagoditi doze docetaksela za vreme terapije snažnim CYP3A4 inhibitorom (videti odeljak 4.4). U

farmakokinetičkoj studiji na 7 pacijenata, istovremena primena docetaksela sa snažnim CYP3A4 inhibitorom ketokonazolom, dovela je do značajnog smanjenja klirensa docetaksela za 49%.

Farmakokinetika docetaksela u prisustvu prednizona ispitivana je kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate. Docetaksel se metaboliše putem CYP3A4, a poznato je da prednizon indukuje CYP3A4. Nije uočeno statitistički značajno dejstvo prednizona na farmakokinetiku docetaksela.

Docetaksel se u velikom stepenu vezuje za proteine (> 95%). Iako potencijalne in vivo interakcije docetaksela sa istovremeno primenjenim lekovima nisu formalno ispitivane, in vitro ispitivanja sa lekovima koji se snažno vezuju za proteine, kao što su eritromicin, difenhidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, salicilati, sulfametoksazol i natrijum-valproat, nisu pokazala uticaj na vezivanje docetaksela za proteine. Osim toga, ni deksametazon nije uticao na vezivanje docetaksela za proteine. Docetaksel nije uticao na vezivanje digitoksina.

Istovremena primena docetaksela, doksorubicina i ciklofosfamida nije uticala na njihovu farmakokinetiku. Ograničeni podaci iz jedine nekontrolisane studije ukazivali su na interakciju između docetaksela i karboplatina. Klirens karboplatina primenjenog u kombinaciji sa docetakselom bio je oko 50% veći u odnosu na vrednosti koje su ranije prijavljene u monoterapiji karboplatinom.

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Ženama u reproduktivnom periodu i muškarcima koji primaju docetaksel treba savetovati da izbegavaju trudnoću i da ne smeju začeti dete i da odmah obaveste lekara ako se to dogodi.

Zbog genotoksičnog rizika od docetaksela (videti odeljak 5.3), žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivne metode kontracepcije tokom terapije i 2 meseca nakon prestanka lečenja docetakselom. Muškarci moraju da koriste efektivnu metodu kontracepcije tokom terapije i 4 meseca nakon prestanka lečenja docetakselom.

Trudnoća

Nema informacija o primeni docetaksela kod trudnica. Docetaksel je pokazao embriotoksičnost i fetotoksičnost kod kunića i pacova. Kao i drugi citotoksični lekovi pri primeni u trudnoći, docetaksel može dovesti do oštećenja fetusa. Zbog toga, docetaksel se ne sme koristiti tokom trudnoće osim ako nije striktno indikovan.

Dojenje

Docetaksel je lipofilna supstanca, ali nije poznato da li se izlučuje u majčino mleko. Stoga, zbog mogućih neželjenih reakcija na odojče, u toku terapije docetakselom dojenje se mora prekinuti.

Plodnost

Pretkliničke studije pokazuju da docetaksel može uticati na plodnost mužjaka (videti odeljak 5.3). Stoga se muškarcima koji se leče docetakselom savetuje da potraže savet za čuvanje sperme pre početka terapije.

Nisu sprovedene studije o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Količina alkohola u ovom leku može oslabiti sposobnost za upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama (videti odeljke 4.4 i 4.8). Stoga, pacijente treba upozoriti na mogući uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama zbog količine alkohola i neželjenih dejstava ovog leka i savetovati im da ne upravljaju vozilima niti rukuju mašinama ako dožive ova neželjena dejsva tokom terapije.

Sažetak bezbednosnog profila za sve indikacije

Neželjene reakcije koje su moguće ili verovatno povezane sa primenom docetaksela, dobijene su kod:

• 1312 pacijenata koji su primali docetaksel 100 mg/m² i 121 pacijenta koji su primali docetaksel 75 mg/m² kao monoterapiju;
• 258 pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa doksorubicinom;
• 406 pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom;
• 92 pacijenta lečena docetakselom u kombinaciji sa trastuzumabom;
• 255 pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa kapecitabinom;
• 332 pacijenta (TAX327) koji su primali docetaksel u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom (prikazani su klinički značajni neželjeni događaji povezani sa terapijom);
• 1276 pacijenta (744 u TAX 316 i 532 u GEICAM 9805) koji su primali docetaksel u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom (prikazani su klinički značajni neželjeni događaji povezani sa terapijom);
• 300 pacijenata sa adenokarcinomom želuca (221 pacijent u delu studije faze III i 79 pacijenata u fazi II) koji su primali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom (prikazani su klinički značajni neželjeni događaji povezani sa terapijom);
• 174 i 251 pacijenata sa karcinomom glave i vrata, koji su primali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom i 5- fluorouracilom (prikazani su klinički značajni neželjeni događaji povezani sa terapijom);
• 545 pacijenata (STAMPEDE studija) koji su primali docetaksel u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom i ADT.

Te reakcije su opisane prema opštim kriterijumima toksičnosti (engl.NCI Common Toxicity Criteria) (stepen 3 = G3; stepen 3-4 = G3/4; stepen 4 = G4) i pojmovima COSTART i MedDRA terminologiji. Učestalosti su definisane kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije na sam docetaksel su: neutropenija (koja je reverzibilna i nije bila kumulativna; medijana javljanja najmanjih vrednosti bila je 7 dana, a medijana trajanja teške neutropenije (< 500 ćelija/mm³) iznosila je 7 dana), anemija, alopecija, mučnina, povraćanje, stomatitis, dijareja i astenija. Težina neželjenih događaja koje izaziva docetaksel može se povećati kad se docetaksel daje u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim lekovima.

Za kombinaciju sa trastuzumabom, prikazani su neželjeni događaji (svih stepena) prijavljeni kod ≥ 10% pacijenata. Postojala je povećana učestalost ozbiljnih neželjenih događaja (40% prema 31%) i neželjenih događaja 4. stepena (34% prema 23%) kod pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom u poređenju sa onima koji su primali monoterapiju docetakselom.

Za kombinaciju sa kapecitabinom, prikazana su najčešća terapijom izazvana neželjena dejstva (≥ 5%), prijavljena u studiji faze III kod pacijenata sa karcinomom dojke, nakon neuspešne terapije antraciklinima (videti Sažetak karakteristika leka za kapecitabin).

Za kombinaciju sa ADT i sa prednizonom ili prednizolonom (studija STAMPEDE), prikazani su neželjeni događaji koji se javljaju tokom 6 ciklusa terapije docetakselom i koji imaju najmanje 2% veću incidencu u grupi koja je primala docetaksel u poređenju sa kontrolnom grupom, korišćenjem CTCAE skala za ocenjivanje.

Kod primene docetaksela često su primećene sledeće neželjene reakcije:

Poremećaji imunskog sistema

Reakcije preosetljivosti su se uglavnom javljale unutar nekoliko minuta nakon početka infuzije docetaksela i obično su bile blage do umerene. Najčešće prijavljeni simptomi bili su naleti crvenila praćeni osećajem vrućine, osip sa svrabom ili bez njega, stezanje u grudima, bol u leđima, dispnea i groznica ili drhtavica. Teške reakcije karakterisale su se hipotenzijom i/ili bronhospazmom ili generalizovanim osipom/eritemom (videti odeljak 4.4).

Poremećaji nervnog sistema

Razvoj teške periferne neurotoksičnosti zahteva smanjivanje doze (videti odeljke 4.2 i 4.4). Blagi do umereni neurosenzorni znaci se karakterišu parestezijom, disestezijom ili bolom uključujući peckanje. Neuromotorni poremećaji se uglavnom karakterišu slabošću.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Primećene su reverzibilne reakcije na koži, koje su obično bile blage do umerene. Reakcije je karakterisala pojava osipa, uključujući i lokalizovane erupcije najčešće na stopalima i šakama (uključujući i težak sindrom šaka/stopalo), ali i na rukama, licu ili grudnom košu, a često su bile udružene sa svrabom. Erupcije su se uglavnom javljale unutar nedelju dana nakon infuzije docetaksela. Ređe su prijavljeni teški simptomi, kao što su erupcije praćene deskvamacijom, što je retko dovelo do prekida ili prestanka terapije docetakselom (videti odeljke 4.2 i 4.4). Teške promene na noktima karakterišu hipo- ili hiperpigmentacija, a ponekad se javlja bol i oniholiza.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Reakcije na mestu primene infuzije bile su uglavnom blage i sastojale su se od hiperpigmentacije, zapaljenja, crvenila ili suvoće kože, flebitisa ili ekstravazacije i oticanja vene. Retencija tečnosti uključuje događaje kao što su periferni edem i, ređe, pleuralni izliv, perikardijalni izliv, ascites i povećanje telesne mase. Periferni edem obično počinje na donjim ekstremitetima i može da postane generalizovan, uz povećanje telesne mase za 3 kg ili više. Retencija tečnosti je kumulativna po učestalosti i težini (videti odeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 100 mg/m2 u monoterapiji

Opis odabranih neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 100 mg/m2 u monoterapiji

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Retko: epizode krvarenja povezane sa trombocitopenijom stepena 3/4.

Poremećaji nervnog sistema

Podaci o reverzibilnosti dostupni su među 35,3% pacijenata kod kojih se razvila neurotoksičnost nakon monoterapije docetakselom u dozi od 100 mg/m². Događaji su se spontano povlačili u roku od 3 meseca.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma retko: jedan slučaj ireverzibilne alopecije na kraju studije. 73% reakcija na koži bilo je reverzibilno unutar 21. dana.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Medijana kumulativne doze do prekida terapije bila je veća od 1000 mg/m², a medijana vremena do reverzibilnosti retencije tečnosti bila je 16,4 nedelje (raspon od 0 do 42 nedelje). Pojava umerene i teške retencije tečnosti je bila odložena (medijana kumulativne doze: 818,9 mg/m²) kod pacijenata koji su primili premedikaciju u odnosu na pacijente koji nisu primili premedikaciju (medijana kumulativne doze: 489,7 mg/m²); retencija tečnosti je, međutim, bila prijavljena i kod nekih pacijenata u ranom stadijumu terapije.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod nemikrocelularnog karcinoma pluća za docetaksel 75 mg/m² u monoterapiji

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod nemikrocelularnog karcinoma pluća za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 100 mg/m² u kombinaciji sa trastuzumabom

Opis odabranih neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 100 mg/m² u kombinaciji sa trastuzumabom

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Veoma često: Hematološka toksičnost je bila povećana kod pacijenata koji su primali trastuzumab i docetaksel u poređenju sa onima koji su primali samo docetaksel (32% neutropenija stepena 3/4 prema 22%, prema kriterijumu NCI-CTC). Treba imati na umu da su ovi podaci verovatno potcenjeni, jer je poznato da docetaksel u monoterapiji, u dozi od 100 mg/m², izaziva neutropeniju kod 97% pacijenata, od čega 76% neutropeniju stepena 4, baziranu na najmanjimvrednostima broja krvnih ćelija. Incidenca febrilne neutropenije/neutropenijske sepse je takođe bila povećana kod pacijenata koji su lečeni lekom Herceptin i docetakselom (23% u odnosu na 17% kod pacijenata koji su lečeni samo docetakselom).

Kardiološki poremećaji

Simptomatska srčana insuficijencija je prijavljena kod 2,2% pacijenata koji su primali docetaksel i trastuzumab, u odnosu na 0% pacijenata u grupi koja je primala docetaksel kao monoterapiju. U grupi koja je primala docetaksel i trastuzumab u kombinaciji, 64% pacijenata je prethodno primalo antracikline kao adjuvantnu terapiju, dok je u grupi koja je primala samo docetaksel takvih pacijenata bilo 55%.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa kapecitabinom

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma prostate osetljivog na hormone za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom i ADT (studija STAMPEDE)

a Iz GETUG AFU15 studije

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za adjuvantnu terapiju docetakselom 75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom kod pacijenata sa nodus-pozitivnim (TAX 316) i nodus-negativnim (GEICAM 9805) karcinomom dojke – objedinjeni podaci

Opis odabranih neželjenih reakcija za adjuvantnu terapiju docetakselom 75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom kod pacijenata sa nodus-pozitivnim (TAX 316) i nodus-negativnim (GEICAM 9805) karcinomom dojke

Poremećaji nervnog sistema

U studiji TAX316 periferna senzorna neuropatija koja je započela tokom perioda terapije i nastavila se tokom perioda praćenja kod 84 pacijenta (11,3%) u grupi TAC i 15 pacijenata (2%) u grupi FAC. Na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina), periferna senzorna neuropatija i dalje je bila prisutna kod 10 pacijenata (1,3%) u TAC grupi, i kod 2 pacijenta (0,3%) u FAC grupi. U studiji GEICAM 9805 periferna senzorna neuropatija koja je počela tokom perioda terapije i dalje je bila prisutna tokom perioda praćenja kod 10 pacijenata (1,9%) u TAC grupi i 4 pacijenta (0,8%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja iznosila je 10 godina i 5 meseci), primećeno je da je periferna senzorna neuropatija i dalje bila prisutna kod 3 pacijenta (0,6%) u TAC grupi, i kod 1 pacijenta (0,2%) u FAC grupi.

Kardiološki poremećaji

U studiji TAX316, 26 pacijenata (3,5%) u grupi lečenoj TAC režimom, kao i 17 pacijenata (2,3%) u FAC grupi doživelo je kongestivnu srčanu insuficijenciju (engl. congestive heart failure, CHF). Svim pacijentima, osim po jednom pacijentu u svakoj grupi, CHF je bio dijagnostikovan posle više od 30 dana nakon perioda terapije. Dva pacijenta u TAC grupi i 4 pacijenta u FAC grupi su preminula zbog srčane insuficijencije.

U studiji GEICAM 9805, 3 pacijenta (0,6%) iz TAC grupe kao i 3 pacijenta (0,6%) u FAC grupi razvilo je kongestivnu srčanu insuficijenciju tokom perioda praćenja. Na kraju perioda praćenja (stvarna medijana vremena praćenja iznosila je 10 godina i 5 meseci), ni jedan pacijent u TAC grupi nije imao CHF, a 1 pacijent u TAC grupi preminuo je zbog dilatacione kardiomiopatije, a primećeno je da je CHF i dalje bio prisutan kod 1 pacijenta (0,2%) u FAC grupi.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

U studiji TAX316, alopecija koja je i dalje trajala u periodu praćenja nakon završetka hemioterapije prijavljena je kod 687 od 744 pacijenta u TAC grupi (92,3%) i kod 645 od 736 pacijenata u FAC grupi (87,6%). Na kraju perioda praćenja (stvarna medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina), primećeno je da je alopecija i dalje bila prisutna kod 29 pacijenata u TAC grupi (3,9%) i 16 pacijenata u FAC grupi (2,2%).

U GEICAM 9805 studiji, alopecija koja se pojavila tokom perioda terapije i dalje je bila prisutna tokom perioda praćenja nakon završetka hemioterapije kod 49 pacijenata (9,2%) u TAC grupi i kod 35 pacijenata (6,7%) u FAC grupi. Alopecija povezana sa ispitivanim lekom počela je ili se pogoršala tokom perioda praćenja kod 42 pacijenta (7,9%) u TAC grupi i kod 30 pacijenata (5,8%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja od 10 godina i 5 meseci), uočeno je da alopecija i dalje traje kod 3 pacijenta (0,6%) u TAC grupi i kod 1 pacijenta (0,2%) u FAC grupi.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

U studiji TAX316 amenoreja koja je počela tokom perioda terapije i dalje je bila prisutna u periodu praćenja nakon završetka hemioterapije i prijavljena je kod 202 od 744 pacijentkinje (27,2%) u TAC grupi i kod 125 od 736 pacijentkinja (17,0%) u FAC grupi. Amenoreja je ostala prisutna na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina) kod 121 od 744 pacijentkinja (16,3%) u TAC grupi i kod 86 pacijentkinja (11,7%) u FAC grupi. U studiji GEICAM 9805 amenoreja koja je počela tokom perioda terapije i ostala prisutna u periodu praćenja, uočena je kod 18 pacijentkinja (3,4%) u TAC grupi i kod 5 pacijentkinja (1,0%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja iznosila je 10 godina i 5 meseci), amenoreja je i dalje bila prisutna kod 7 pacijentkinja (1,3%) u TAC grupi, kao i kod 4 pacijentkinje (0,8%) u FAC grupi.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

U studiji TAX316, periferni edem koji je počeo tokom perioda terapije je i dalje bio prisutan tokom perioda praćenja nakon završetka hemioterapije kod 119 od 744 pacijenata (16,0%) u TAC grupi, odnosno kod 23 od 736 pacijenata (3,1%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (stvarna medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina), periferni edem je i dalje bio prisutan kod 19 pacijenata (2,6%) u TAC grupi, odnosno kod 4 pacijenta (0,5%) u FAC grupi. U studiji TAX316 limfedem koji je počeo tokom perioda terapije je i dalje bio prisutan u periodu praćenja nakon završetka hemioterapije kod 11 od 744 pacijenata (1,5%) u TAC grupi, odnosno kod 1 od 736 pacijenta (0,1%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (stvarna medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina), limfedem je i dalje bio prisutan kod 6 pacijenata (0,8%) u TAC grupi i kod 1 pacijenta (0,1%) u FAC grupi. U studiji TAX316 astenija koja je počela tokom perioda terapije je i dalje bila prisutna u periodu praćenja nakon završetka hemioterapije kod 236 od 744 pacijenta (31,7%) u TAC grupi i kod 180 od 736 pacijenata (24,5%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (stvarna medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina), astenija je i dalje bila prisutna kod 29 pacijenata (3,9%) u TAC grupi i kod 16 pacijenata (2,2%) u FAC grupi.

U studiji GEICAM 9805, periferni edem koji je počeo tokom perioda terapije je i dalje bio prisutan u periodu praćenja kod 4 pacijenta (0,8%) u TAC grupi i kod 2 pacijenta (0,4%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja od 10 godina i 5 meseci), nijedan pacijent (0%) u TAC grupi nije imao periferni edem, a uočeno je daje i dalje prisutan kod 1 pacijenta (0,2%) u FAC grupi. Limfedem koji je počeo tokom perioda terapije je i dalje bio prisutan u periodu praćenja kod 5 pacijenata (0,9%) u TAC grupi i kod 2 pacijenta (0,4%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja, uočeno je da limfedem traje kod 4 pacijenta (0,8%) u TAC grupi i kod 1 pacijenta (0,2%) u FAC grupi.

Primećeno je da je astenija koja je počela tokom perioda terapije i dalje bila prisutna u periodu praćenja kod 12 pacijenata (2,3%) u TAC grupi i kod 4 pacijenta (0,8%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja, astenija je i dalje bila prisutna kod 2 pacijenta (0,4%) u TAC grupi i kod 2 pacijenta (0,4%) u FAC grupi.

Akutna leukemija/mijelodisplastični sindrom

Nakon 10 godina praćenja u studiji TAX316, akutna leukemija prijavljena je kod 3 od 744 pacijenata (0,4%) u TAC grupi i kod 1 od 736 pacijenata (0,1%) u FAC grupi. Jedan pacijent (0,1%) u TAC grupi i 1 pacijent (0,1%) u FAC grupi su preminuli zbog akutne mijeloidne leukemije (AML) tokom perioda praćenja (medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina). Mijelodisplastični sindrom prijavljen je kod 2

od 744 pacijenata (0,3%) u TAC grupi i kod 1 od 736 pacijenata (0,1%) u FAC grupi. Nakon 10 godina praćenja u studiji GEICAM 9805, akutna leukemija pojavila se kod 1 od 532 pacijenta (0,2%) u TAC grupi. Nije bilo prijavljenih slučajeva kod pacijenata u FAC grupi. U obe terapijske grupe, ni kod jednog pacijenta nije bio dijagnostikovan mijelodisplastični sindrom.

Neutropenijske komplikacije

Tabela u nastavku pokazuje da je incidenca neutropenije stepena 4, febrilne neutropenije i neutropenijske infekcije bila smanjena kod pacijenata koji su primili G-CSF kao primarnu profilaksu nakon što je ona postala obavezna u TAC grupi – studija GEICAM.

Neutropenijske komplikacije kod pacijenata koji su primali TAC sa primarnom G-CSF profilaksom ili bez nje (GEICAM 9805)

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod adenokarcinoma želuca za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom

Opis odabranih neželjenih reakcija kod adenokarcinoma želuca za docetaksel 75 mg/m2 u kombinaciji sa cisplatinom i 5 fluorouracilom

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Febrilna neutropenija i neutropenijska infekcija su se javile kod 17,2%, odnosno 13,5% pacijenata, bez obzira na primenu G-CSF. G-CSF je korišćen kao sekundarna profilaksa kod 19,3% pacijenata (10,7% ciklusa). Febrilna neutropenija i neutropenijska infekcija javile su se kod 12,1%, odnosno 3,4% pacijenata koji su profilaktički primali G-CSF, i kod 15,6%, odnosno 12,9% pacijenata koji nisu primali G-CSF profilaksu (videti odeljak 4.2).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma glave i vrata za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom

• Indukciona hemioterapija nakon koje sledi radioterapija (TAX 323)

MedDRA klase sistema organa	Veoma česte neželjene reakcije	Česte neželjene reakcije	Povremene
Infekcije i infestacije	infekcija (G3/4: 6,3%);
Neoplazme – benigne, maligne i neodređene		bol izazvana kancerom (G3/4: 0,6%)
Poremećaji krvi i limfnog sistema	neutropenija (G3/4: 76,3%);	febrilna neutropenija
Poremećaji imunskog		preosetljivost (ne teška)
Poremećaji	anoreksija
Poremećaji nervnog sistema	disgeuzija/parosmija; periferna senzorna neuropatija	vrtoglavica
Poremećaji oka		pojačana lakrimacija;
Poremećaji uha i		oštećen sluh
Kardiološki poremećaji		ishemija miokarda	aritmija
Vaskularni poremećaji		venski poremećaj

		(G3/4: 0,6%)
Gastrointestinalni poremećaji	mučnina (G3/4: 0,6%);	konstipacija; ezofagitis/disfagija/odinofagija (G3/4: 0,6%);
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	alopecija (G3/4: 10,9%);	osip praćen svrabom; suva koža; eksfolijacija kože
Poremećaji mišićno-koštanog		mijalgija (G3/4: 0,6%)
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	letargija (G3/4: 3,4%);
Ispitivanja		povećana telesna masa

• Indukciona hemioterapija nakon koje sledi hemioradioterapija (TAX 324)

MedDRA klase sistema organa	Veoma česte neželjene reakcije	Česte neželjene reakcije	Povremene
Infekcije i infestacije	infekcija (G3/4: 3,6%)	neutropenijska infekcija
Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i		bol izazvan kancerom (G3/4: 1,2%)
Poremećaji krvi i limfnog sistema	neutropenija (G3/4: 83,5%);
Poremećaji imunskog			preosetljivost
Poremećaji metabolizma i ishrane	anoreksija (G3/4: 12,0%)
Poremećaji nervnog sistema	disgeuzija/parosmija (G3/4: 0,4%);	vrtoglavica (G3/4: 2,0%);
Poremećaji oka		pojačana lakrimacija	konjunktivitis
Poremećaji uha i	oštećen sluh (G3/4: 1,2%)
Kardiološki poremećaji		aritmija (G3/4: 2,0%)	ishemija
Vaskularni poremećaji			venski

			poremećaj
Gastrointestinalni poremećaji	mučnina (G3/4: 13,9%);	dispepsija (G3/4: 0,8%); gastrointestinalni bol (G3/4: 1,2%);
Poremećaji kože i	alopecija (G3/4: 4,0%);	suva koža;
Poremećaji mišićno-koštanog		mijalgija (G3/4: 0,4%)
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	letargija (G3/4: 4,0%);
Ispitivanja	smanjena telesna masa		povećana telesna

Iskustva nakon stavljanja leka u promet

Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

U vezi sa docetakselom prijavljene su druge primarne maligne bolesti (nepoznata učestalost), uključujući non-Hodgkin-ov limfom, kada se koristio u kombinaciji sa drugim antineoplastičnim lekovima za koje je poznato da su povezani sa pojavom drugih primarnih malignih bolesti. U pivotalnim kliničkim studijama lečenja karcinoma dojke režimom TAC, prijavljeni su slučajevi akutne mijeloidne leukemije i mijelodisplastičnog sindroma (nepoznata učestalost).

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Prijavljeni su supresija koštane srži i druge hematološke neželjene reakcije. Prijavljena je i diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK), često udružena sa sepsom ili otkazivanjem više organa (multiorganska insuficijencija).

Poremećaji imunskog sistema

Prijavljeno je nekoliko slučajeva anafilaktičkog šoka, ponekad sa smrtnim ishodom.

Reakcije preosetljivosti (nepoznata učestalosti) su prijavljene sa docetakselom kod pacijenata koji su prethodno imali reakcije preosetljivosti na paklitaksel.

Poremećaji nervnog sistema

Pri primeni docetaksela prijavljeni su retki slučajevi konvulzija ili prolaznog gubitka svesti. Ove reakcije se ponekad pojavljaju i tokom infuzije leka.

Poremećaji oka

Prijavljeni su veoma retki slučajevi prolaznog poremećaja vida (bljeskovi, svetlucanje, skotomi), koji se obično javljaju tokom infuzije leka i povezani su sa reakcijama preosetljivosti. Ovi poremećaji su bili reverzibilni nakon prestanka infuzije. Retko su prijavljeni slučajevi pojačane lakrimacije sa konjunktivitisom ili bez njega, kao i slučajevi opstrukcije suznih kanala koji su doveli do preteranog

suzenja oka. Prijavljeni su i slučajevi cistoidnog makularnog edema (engl. cystoid macular oedema, CMO) kod pacijenata na terapiji docetakselom.

Poremećaji uha i labirinta

Prijavljeni su retki slučajevi ototoksičnosti, oštećenog sluha i/ili gubitka sluha.

Kardiološki poremećaji

Prijavljeni su retki slučajevi infarkta miokarda.

Ventrikularna aritmija uključujući i ventrikularnu tahikardiju (nepoznata učestalost), ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljena je kod pacijenata lečenih docetakselom u kombinovanim režimima koji uključuju doksorubicin, 5-fluorouracil i/ili ciklofosfamid.

Vaskularni poremećaji

Retko su prijavljeni venski tromboembolijski događaji.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Retko su prijavljeni akutni respiratorni distres sindrom i slučajevi intersticijalne pneumonije/pneumonitisa, intersticijalne bolesti pluća, plućne fibroze i respiratorne insuficijencije koji su ponekad imali smrtni ishod. Retki slučajevi radijacionog pneumonitisa prijavljeni su kod pacijenata koji su istovremeno lečeni radioterapijom.

Gastrointestinalni poremećaji

Prijavljeni su retki slučajevi enterokolitisa, uključujući kolitis, ishemijski kolitis i neutropenijski enterokolitis sa mogućim smrtnim ishodom (nepoznata učestalost).

Prijavljeni su retki slučajevi dehidratacije kao posledica gastrointestinalnih događaja, uključujući enterokolitis i gastrointestinalnu perforaciju.

Prijavljeni su i retki slučajevi ileusa i opstrukcije creva.

Hepatobilijarni poremećaji

Prijavljeni su veoma retki slučajevi hepatitisa, ponekad sa smtnim ishodom, pre svega kod pacijenata koji su već imali oboljenja jetre.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Pri primeni docetaksela prijavljeni su slučajevi kožnog eritemskog lupusa i buloznih erupcija, kao što su multiformni eritem i teške neželjene reakcije na koži, kao što su Stevens-Johnson sindrom, toksična epidermalna nekroliza i akutna generalizovana egzantematozna pustuloza. Pri primeni docetaksela prijavljeni su slučajevi pojave promena sličnih sklerodermi, kojima je obično prethodio periferni limfedem. Prijavljeni su slučajevi trajne alopecije (nepoznata učestalost).

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Prijavljivani su slučajevi bubrežne insuficijencije i otkazivanja rada bubrega. Kod oko 20% ovih slučajeva nije bilo faktora rizika za akutno otkazivanje rada bubrega, kao što su istovremena primena nefrotoksičnih lekova i gastrointestinalni poremećaji.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Retko su prijavljeni slučajevi ponovne pojave kožne reakcije na mestu prethodne ekstravazacije nakon primene docetaksela na drugom mestu (engl. radiation recall phenomena).

Recall reaction na mestu primene injekcije uočena je na mestu prethodne ekstravazacije (nepoznata učestalost).

Retencija tečnosti nije bila praćena akutnim epizodama oligurije ili hipotenzije. Retko su prijavljeni dehidratacija i edem pluća.

Poremećaji metabolizma i ishrane

Prijavljeni su slučajevi elektrolitnog disbalansa. Prijavljeni su slučajevi hiponatremije, najčešće povezani sa dehidratacijom, povraćanjem i pneumonijom. Hipokalemija, hipomagnezemija i hipokalcemija su bili uočeni, obično povezani sa gastrointestinalnim poremećajima i posebno sa dijarejom. Prijavljen je sindrom lize tumora, sa mogućim smrtnim ishodom (nepoznata učestalost).

Poremećaj mišićno-koštanog sistema

Prijavljen je miozitis prilikom upotrebe docetaksela (nepoznata učestalost). Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Bilo je nekoliko prijava predoziranja. Nije poznat antidot za predoziranje docetakselom. U slučaju predoziranja, pacijenta treba zadržati u specijalizovanoj jedinici i pažljivo pratiti njegove vitalne funkcije. U slučaju predoziranja, može se očekivati egzacerbacija neželjenih događaja. Primarne očekivane komplikacije kod predoziranja obuhvataju supresiju koštane srži, perifernu neurotoksičnost i mukozitis. Pacijent mora da primi terapijski G-CSF u što kraćem roku od otkrivanja predoziranja. Ukoliko je potrebno, treba preduzeti i druge simptomatske mere.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici; biljni alkaloidi i drugi prirodni proizvodi; taksani

ATC šifra: L01CD02 Mehanizam dejstva

Docetaksel je antineoplastični lek koji deluje tako što podstiče skupljanje tubulina u stabilne mikrotubule i inhibira njihovo razdvajanje, što dovodi do značajnog smanjenja slobodnog tubulina. Vezivanje docetaksela za mikrotubule ne menja broj protofilamenata.

In vitro ispitivanja su pokazala da docetaksel raskida mikrotubularnu mrežu u ćelijama, koja je neophodna za vitalne mitotičke i interfazne ćelijske funkcije.

Farmakodinamska dejstva

Docetaksel se pokazao citotoksičnim in vitro prema različitim linijama tumorskih ćelija miša i ljudi, kao i prema sveže izdvojenim humanim tumorskim ćelijama, u klonogenim ispitivanjima. Docetaksel postiže velike intracelularne koncentracije sa dugim vremenom zadržavanja unutar ćelija. Pored toga, pokazalo se da je docetaksel aktivan samo na nekim linijama ćelija, a ne na svim koje imaju pojačanu ekspresiju p- glikoproteina kodiranog genom za višestruku rezistenciju na lekove. In vivo, antitumorska aktivnost docetaksela je nezavisna od rasporeda doziranja i ima širok spektar eksperimentalne antitumorske aktivnosti na uznapredovale presađene tumore kod miševa i ljudi.

Klinička efikasnost i bezbednost

Karcinom dojke

Docetaksel u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom: adjuvantna terapija

Pacijentkinje sa operabilnim nodus-pozitivnim karcinomom dojke (TAX 316)

Podaci iz multicentrične, otvorene randomizovane studije podržavaju primenu docetaksela za adjuvantnu terapiju pacijentkinja uzrasta od 18 do 70 godina sa operabilnim, nodus-pozitivnim karcinomom dojke i vrednošću KPS (engl. Karnofsky performans status) ≥ 80%. Nakon stratifikovanja prema broju pozitivnih limfnih čvorova (1-3, 4+), 1491 pacijentkinja je bila randomizovana da prima ili docetaksel 75 mg/m², primenjen 1 sat nakon doksorubicina 50 mg/m² i ciklofosfamida 500 mg/m² (grupa TAC) ili da prima doksorubicin 50 mg/m², posle kojeg je sledio fluorouracil 500 mg/m² i ciklofosfamid 500 mg/m² (grupa FAC). Oba režima su primenjivana jednom svake 3 nedelje, tokom 6 ciklusa. Docetaksel je primenjivan kao jednosatna infuzija, a svi ostali lekovi su dati u obliku intravenskog bolusa prvog dana. Pacijentkinje kod kojih se javila komplikovana neutropenija (febrilna neutropenija, produžena neutropenija ili infekcija) primale su G-CSF kao sekundarnu profilaksu. Pacijentkinje iz grupe TAC primale su antibiotsku profilaksu sa ciprofloksacinom oralno 500 mg, dva puta dnevno, tokom 10 dana, počev od 5. dana svakog ciklusa ili terapiju koja je ekvivalent tome. U obe grupe, pacijentkinje sa pozitivnim estrogenskim i/ili progesteronskim receptorima su posle poslednjeg ciklusa hemioterapije primale tamoksifen 20 mg dnevno u periodu do 5 godina. Adjuvantna radioterapija bila je propisana u skladu sa smernicama ustanove koje su učestvovale u studiji, a primalo je 69% pacijentkinja koje su primale TAC, odnosno 72% pacijentkinja koje su primale FAC. Sprovedene su dve privremene analize i jedna konačna analiza. Prva privremena analiza je planirana 3 godine nakon datuma kada je polovina ispitanica uključena u studiju. Druga privremena analiza je urađena posle ukupno 400 prijavljenih događaja preživljavanja bez znakova bolesti (DFS), što znači da medijana praćenja iznosi 55 meseci. Konačna analiza je urađena kada su sve pacijentkinje dostigle 10 godina praćenja (osim ako nisu imale DFS događaj ili ako su ranije izgubljene za praćenje). Preživljavanje bez znakova bolesti (DFS) je bio primarni parametar praćenja efikasnosti, a ukupno preživljavanje (OS) je bio sekundarni parametar praćenja efikasnosti.

Konačna analiza sprovedena je sa stvarnom medijanom praćenja od 96 meseci. Dokazano je značajno duže preživljavanje bez znakova bolesti u grupi TAC u poređenju sa grupom FAC. Incidenca relapsa u 10 godina je bila smanjena kod pacijentkinja koje su primale TAC u poređenju sa onima koje su primale FAC (39% prema 45%), odnosno smanjen je apsolutni rizik za 6% (p=0,0043). Ukupno preživljavanje nakon 10 godina bilo je takođe značajno povećano u grupi TAC u poređenju sa FAC (76% prema 69%), tj. apsolutno je smanjen rizik od smrtnog ishoda za 7% (p = 0,002). Kako korist od terapije uočena kod

pacijentkinja sa 4 i više pozitivnih limfnih čvorova nije bila statistički značajna za DFS i OS, pozitivni odnos korist/rizik kod pacijentkinja sa 4 i više pozitivnih limfnih čvorova u TAC grupi nije potpuno dokazan u konačnoj analizi.

Sveukupno, rezultati studije su pokazali pozitivan odnos korist/rizik za TAC u poređenju sa FAC.

Analizirane su podgrupe pacijentkinja lečenih protokolom TAC prema prospektivno definisanim osnovnim prognostičkim faktorima:

*Hazard ratio manji od 1 ukazuje da je TAC povezan sa dužim preživljavanjem bez znakova bolesti i ukupnim preživljavanjem u poređenju sa FAC

Pacijentkinje sa operabilnim nodus-negativnim karcinomom dojke koje su podobne za hemioterapiju (GEICAM 9805)

Podaci iz multicentričnog, otvorenog, randomizovanog kliničkog ispitivanja podržavaju upotrebu docetaksela za adjuvantnu terapiju pacijentkinja sa operabilnim nodus-negativnim karcinomom dojke, koji su pogodni za primanje hemioterapije. 1060 pacijentkinja je randomizovano u grupe koje su primale ili docetaksel 75 mg/m² sat vremena nakon doksorubicina 50 mg/m² i ciklofosfamida 500 mg/m² (539 pacijentkinja u TAC grupi) ili doksorubicin 50 mg/m², a nakon toga fluorouracil 500 mg/m² i ciklofosfamid 500 mg/m² (521 pacijentkinja u grupi FAC), kao adjuvantnu terapiju za operabilni nodus- negativni karcinom dojke kod pacijentkinja sa visokim rizikom relapsa prema kriterijumu St. Gallen-a iz 1998.godine (veličina tumora > 2 cm i/ili negativni ER i PR i/ili visoki histološki/nuklearni stepen (stepen od 2 do 3) i/ili uzrast < 35 godina). Oba režima su primenjivana svake 3 nedelje u 6 ciklusa. Docetaksel se primenjivao u obliku jednosatne infuzije, a svi ostali lekovi davali su se intravenski prvog dana svake tri nedelje. Primarna G-CSF profilaksa uvedena je kao obavezna u TAC grupu nakon što je 230 pacijentkinja bilo randomizovano. Učestalost neutropenije stepena 4, febrilne neutropenije i neutropenijske infekcije smanjena je kod pacijentkinja koje su primale primarnu G-CSF profilaksu (videti odeljak 4.8). U obe grupe, nakon poslednjeg ciklusa hemioterapije, pacijentkinje sa ER+ i/ili PgR+ tumorima, primile su tamoksifen 20 mg jednom dnevno tokom i do 5 godina. Adjuvantna radioterapija primenjena je prema važećim smernicama institucija koje su učestvovale u studiji kod 57,3% pacijentkinja koje su primale TAC i kod 51,2% pacijentkinja koje su primale FAC.

Sprovedena je jedna primarna analiza i jedna dopunska analiza. Primarna analiza obavljena je kada su sve pacijentkinje prošle period praćenja duži od 5 godina (medijana vremena praćenja od 77 meseci). Dopunska analiza sprovedena je kada su sve pacijentkinje dostigle 10 godina (medijana vremena praćenja od 10 godina i 5 meseci) praćenja (osim ako ranije nisu imale DFS događaj ili su prethodno bile izgubljene u praćenju). Preživljavanje bez znakova bolesti (DFS) je bio primarni parametar praćenja efikasnosti, a ukupno preživljavanje (OS) je bio sekundarni parametar praćenja efikasnosti.

Pri medijani vremena praćenja od 77 meseci, dokazano je značajno produženje preživljavanja bez znakova bolesti u TAC grupi u poređenju sa pacijentkinjama iz FAC grupe. Kod pacijentkinja lečenih u TAC grupi, rizik od relapsa smanjio se za 32% u odnosu na pacijentkinje lečene u FAC grupi (hazard ratio = 0,68, 95% CI (0,49- 0,93), p = 0,01). Pri medijani vremena praćenja od 10 godina i 5 meseci, pacijentkinje lečene u TAC grupi imale su za 16,5% smanjen rizik od relapsa u poređenju sa pacijentkinjama lečenim u FAC grupi (hazard ratio = 0,84, 95% CI (0,65-1,08), p = 0,1646). DFS podaci nisu bili statistički značajni, ali su i dalje bili povezani sa pozitivnim trendom u korist TAC grupe.

Pri medijani vremena praćenja od 77 meseci ukupno preživljavanje (OS) je bilo duže u TAC grupi, gde su pacijentkinje imale za 24% manji rizik od smrti u poređenju sa pacijentkinjama grupe FAC (hazard ratio

= 0,76, 95% CI (0,46-1,26, p = 0,29). Međutim, distribucija ukupnog preživljavanja nije se značajno razlikovala u te 2 grupe.

Pri medijani vremena praćenja od 10 godina i 5 meseci, pacijentkinje lečene u TAC grupi imale su za 9% smanjenje rizika od smrti u poređenju sa pacijentkinjama lečenim u FAC grupi (hazard ratio = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)).

Stopa preživljavanja je bila 93,7% u grupi TAC i 91,4% u grupi FAC, u tački praćenja od 8 godina i 91,3% u grupi TAC i 89% u grupi FAC, u tački praćenja od 10 godina.

Pozitivan odnos koristi i rizika za TAC grupu u poređenju sa FAC grupom je ostao nepromenjen.

Podgrupe pacijentkinja lečenih u TAC grupi analizirane su u primarnoj analizi u skladu sa prospektivno definisanim glavnim prognostičkim faktorima (pri medijani vremena praćenja od 77 meseci) (videti tabelu u nastavku):

Analize podgrupa-adjuvantna terapija u studiji sa pacijentkinjama sa nodus negativnim karcinomom dojke (Intent-to-Treat analiza)

*Hazard ratio (TAC/FAC) manji od 1 ukazuje da je TAC povezan sa dužim preživljavanjem bez znakova bolesti u poređenju sa FAC.

Sprovedene su eksplorativne analize preživljavanja bez znakova bolesti za pacijentkinje koje zadovoljavaju kriterijume za hemioterapiju po St. Gallen-u 2009 - (ITT populacija) i prikazane u nastavku:

TAC = docetaksel, doksorubicin i ciklofosfamid FAC = 5-fluorouracil, doksorubicin i ciklofosfamid

CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); ER = estrogenski receptor PR = progesteronski receptor

aER/PR - negativni ili stepen 3 ili veličina tumora > 5 cm

Hazard ratio je procenjen prema Cox modelu proporcionalnog rizika koristeći grupu lečenih pacijentkinja kao faktor.

Docetaksel u monoterapiji

Dve randomizovane, komparativne studije faze III koje su uključile pacijentkinje sa metastatskim karcinomom dojke, od kojih je 326 bilo neuspešno lečeno alkilujućim agensima, a 392 antraciklinima, bile su sprovedene sa docetakselom pri preporučenoj dozi i režimu od 100 mg/m² svake 3 nedelje.

Kod pacijentkinja koje su neuspešno lečene alkilujućim agensima, docetaksel je upoređivan sa doksorubicinom (75 mg/m² sveke 3 nedelje). Bez uticaja na ukupno vreme preživljavanja (docetaksel 15 meseci prema doksorubicinu 14 meseci, p = 0,38) ili na vreme do progresije bolesti (docetaksel 27 nedelja prema doksorubicinu 23 nedelje, p = 0,54), docetaksel je povećao stopu odgovora (52% prema 37%, p = 0,01) i skratio vreme do odgovora (12 nedelja prema 23 nedelje, p = 0,007). Tri pacijentkinje koje su primale docetaksel (2%) su prekinule terapiju zbog retencije tečnosti, dok je terapija doksorubicinom prekinuta kod 15 pacijentkinja (9%) zbog kardiotoksičnosti (tri slučaja kongestivne srčane insuficijencije sa smrtnim ishodom).

Kod pacijentkinja neuspešno lečenim antraciklinima, docetaksel je upoređivan sa kombinacijom mitomicina C i vinblastina (12 mg/m² svakih 6 nedelja i 6 mg/m² svake 3 nedelje). Docetaksel je povećao stopu odgovora (33% prema 12%, p < 0,0001), produžio vreme do progresije bolesti (19 nedelja prema 11 nedelja, p=0,0004) i produžio ukupno preživljavanje (11 meseci prema 9 meseci, p = 0,01).

Tokom ove dve studije faze III, bezbednosni profil docetaksela odgovarao je bezbednosnom profilu uočenom u studijama faze II (videti odeljak 4.8).

Jedna otvorena, multicentrična, randomizovana studija faze III sprovedena je sa ciljem da se uporedi monoterapija docetakselom i paklitakselom u terapiji uznapredovalog karcinoma dojke kod pacijentkinja čija je prethodna terapija morala da uključuje antraciklin. Ukupno 449 pacijentkinja je randomizovano da prime bilo monoterapiju docetakselom 100 mg/m² u jednosatnoj infuziji ili paklitaksel 175 mg/m² u obliku trosatne infuzije. Oba terapijska režima su primenjivana svake 3 nedelje.

Bez uticaja na primarni parametar praćenja efikasnosti, ukupnu stopu odgovora (32% prema 25%, p = 0,10), docetaksel je produžio medijanu vremena do progresije bolesti (24,6 nedelja prema 15,6 nedelja, p

< 0,01), kao i medijanu vremena preživljavanja (15,3 meseca prema 12,7 meseci, p = 0,03).

Kod monoterapije docetakselom zabeleženo je više neželjenih događaja stepena 3/4 (55,4%) nego kod monoterapije paklitakselom (23,0%).

Docetaksel u kombinaciji sa doksorubicinom

U jednoj velikoj randomizovanoj studiji faze III, u kojoj je učestvovalo 429 ranije nelečenih pacijentkinja sa metastatskim karcinomom dojke, primenjivala se kombinacija doksorubicina (50 mg/m²) sa docetakselom (75 mg/m²) (grupa AT) ili kombinacija doksorubicina (60 mg/m²) i ciklofosfamida (600 mg/m²) (grupa AC). Oba režima su primenjivana prvog dana svake 3 nedelje.

• Vreme do progresije bolesti (engl. time to progression, TTP) bilo je značajno duže u grupi AT, nego u grupi AC, p = 0,0138. U grupi AT medijana TTP bila je 37,3 nedelje (95% CI: 33,4 - 42,1), a u grupi AC 31,9 nedelja (95% CI: 27,4 - 36,0).
• Ukupna stopa odgovora (engl. overall response rate, ORR) u grupi AT bila je značajno veća nego u grupi AC, p = 0,009. ORR je u grupi AT bila 59,3% (95% CI: 52,8 - 65,9), a u grupi AC 46,5% (95% CI: 39,8 - 53,2).

U ovoj studiji je grupa AT u odnosu na grupu AC pokazala veća učestalost teške neutropenije (90% prema 68,6%), febrilne neutropenije (33,3% prema 10%), infekcije (8% prema 2,4%), dijareje (7,5% prema 1,4%), astenije (8,5% prema 2,4%) i bola (2,8% prema 0%). U grupi AC je, s druge strane, u odnosu na grupu AT, bila veća učestalost teške anemije (15,8% prema 8,5%), kao i teške kardiotoksičnosti: kongestivna srčana insuficijencija (3,8% prema 2,8%), apsolutno smanjenje LVEF ≥ 20% (13,1% prema 6,1%), apsolutno smanjenje LVFE ≥ 30% (6,2% prema 1,1%). Toksična smrt je nastupila kod 1 pacijentkinje u grupi AT (kongestivna srčana insuficijencija) i kod 4 pacijentkinje u grupi AC (1 kao posledica septičkog šoka, a 3 kao posledica kongestivne srčane insuficijencije).

U obe grupe kvalitet života, meren uz pomoć EORTC upitnika, bio je uporediv i stabilan u toku terapije i praćenja.

Docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom

Docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom je bio ispitivan je u terapiji pacijentkinja sa metastatskim karcinomom dojke sa pojačanom ekspresijom HER2, a koje ranije nisu dobijale hemioterapiju za metastatsku bolest. Randomizovano je 186 pacijentkinja da primaju docetaksel (100 mg/m²) sa trastuzumabom ili bez njega; 60% pacijentkinja prethodno je primilo adjuvantnu terapiju na bazi antraciklina. Kombinacija docetaksela sa trastuzumabom bila je efikasna, nezavisno od toga da li je prethodno primenjena adjuvantna terapija antraciklinima. Glavna metoda za određivanje pozitivnog HER2, korišćena u ovom pivotalnom ispitivanju, bila je imunohistohemijska (IHC) metoda. Za jedan manji deo pacijentkinja korišćena je metoda fluorescentne hibridizacije in situ (FISH). U ovoj studiji,

87% pacijentkinja je imalo IHC 3+, a 95% uključenih pacijentkinja imalo je IHC 3+ i/ili FISH pozitivne rezultate. U sledećoj tabeli dati su sažeti rezultati efikasnosti:

TTP – vreme do progresije; „np” ukazuje da se nije moglo proceniti ili da još nije dostignuto.

1Potpuna analiza (intent-to-treat)

2Procenjena medijana preživljavanja

Docetaksel u kombinaciji sa kapecitabinom

Podaci dobijeni iz jedne multicentrične, randomizovane, kontrolisane studije faze III podržavaju primenu docetaksela u kombinaciji sa kapecitabinom za terapiju pacijentkinja sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, posle neuspeha citotoksične hemioterapije koja je uključivala antraciklin. U toj studiji, 255 pacijentkinja je randomizovano za terapiju docetakselom (75 mg/m² kao jednosatna intravenska infuzija svake 3 nedelje) i kapecitabinom (1250 mg/m² dva puta dnevno u periodu od dve nedelje, nakon čega sledi jedna nedelja pauze). Za monoterapiju docetakselom (100 mg/m² u jednosatnoj intravenskoj infuziji svake 3 nedelje) randomizovano je 256 pacijentkinja. Preživljavanje je bilo bolje u grupi koja je primala kombinaciju docetaksela i kapecitabina (p = 0,0126). Medijana preživljavanja bila je 442 dana (docetaksel + kapecitabin) prema 352 dana (samo docetaksel). Ukupna objektivna stopa odgovora u celokupnoj randomizovanoj populaciji pacijentkinja (prema proceni istraživača) je bila 41,6% (docetaksel + kapecitabin) prema 29,7% (samo docetaksel); p = 0,0058. Vreme do progresije bolesti bilo je bolje u grupi koja je primala kombinaciju docetaksel + kapecitabin (p < 0,0001). Medijana vremena do progresije bila je 186 dana (docetaksel + kapecitabin) prema 128 dana (samo docetaksel).

Nemikrocelularni karcinom pluća

Pacijenti prethodno lečeni hemioterapijom sa radioterapijom ili bez nje

U studiji faze III, kod prethodno lečenih pacijenata, vreme do progresije (12,3 nedelje prema 7 nedelja) i ukupno preživljavanje bili su značajno duži kod pacijenata koji su primali docetaksel u dozi od 75 mg/m², nego kod onih koji su dobijali najbolju potpornu negu (engl. Best Supportive Care, BSC). Stopa jednogodišnjeg preživljavanja bila je takođe značajno veća u grupi na docetakselu (40%), nego u grupi na BSC (16%). Pacijentima na docetakselu (75 mg/m²) u poređenju sa BSC, bilo je potrebno manje morfinskih analgetika (p < 0,01), nemorfinskih analgetika (p < 0,01) i drugih sa bolešću povezanih lekova (p = 0,06) i radioterapije (p < 0,01).

Ukupna stopa odgovora bila je 6,8% kod pacijenata kod kojih je mogla da se izvrši procena, a medijana trajanja odgovora iznosila je 26,1 nedelja.

Docetaksel u kombinaciji sa preparatima platine kod pacijenata koji nisu primali hemioterapiju (engl. chemotherapy-naive patients)

U studiji faze III, 1218 pacijenata sa neresektabilnim nemikrocelularnim karcinomom pluća u stadijumu IIIB ili IV i KPS od 70% ili više, koji prethodno za tu bolest nisu primali hemioterapiju su bili randomizovani da primaju bilo docetaksel (T) 75 mg/m² u obliku jednosatne infuzije, nakon koje je odmah sledila terapija cisplatinom (Cis) 75 mg/m² tokom 30-60 minuta na svake 3 nedelje (TCis), docetaksel 75 mg/m² u obliku jednosatne infuzije u kombinaciji sa karboplatinom (PIK 6 mg/mL x min) tokom 30-60 minuta na svake 3 nedelje ili vinorelbin (V) 25 mg/m² primenjen tokom 6-10 minuta 1., 8.,

15. i 22. dana nakon čega je primenjen cisplatin 100 mg/m² 1. dana ciklusa koji se ponavljao svake 4 nedelje (VCis).

Preživljavanje, medijana vremena do progresije i stopa odgovora za dve grupe ove studije prikazani su u sledećoj tabeli:

*Korigovano za višestruka poređenja i prilagođeno faktorima stratifikacije (stadijum bolesti i tretirana regija), na osnovu podataka iz populacije pacijenata koji su mogli da se procene.

Sekundarni parametri praćenja uključivali su promene bola, opštu ocenu kvaliteta života prema EuroQoL- 5D skali simptoma karcinoma pluća (engl. Lung Cancer Symptom Scale) i promene u statusu performansi prema Karnofsky (KPS). Rezultati ovih parametara podržali su rezultate primarnih parametara praćenja.

Za kombinaciju docetaksel/karboplatin, u poređenju sa referentnom terapijskom kombinacijom VCis, nije mogla da se dokaže ni ekvivalentna ni neinferiorna efikasnost.

Karcinom prostate

Metastatski karcinom prostate rezistentan na kastraciju

Bezbednost i efikasnost docetaksela u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju procenjivani su u randomizovanoj, multicentričnoj studiji faze III (TAX 327). Ukupno 1006 pacijenata sa KPS ≥ 60 bilo je randomizovano u sledeće terapijske grupe:

• Docetaksel 75 mg/m², svake 3 nedelje, tokom 10 ciklusa.
• Docetaksel 30 mg/m², primenjen jednom nedeljno tokom prvih 5 nedelja u ciklusima od 6 nedelja, tokom 5 ciklusa.
• Mitoksantron 12 mg/m² svake 3 nedelje, u 10 ciklusa.

Sva 3 režima su primenjivana u kombinaciji sa 5 mg prednizona ili prednizolona, dvaput dnevno, kontinuirano.

Pacijenti koji su primali docetaksel svake tri nedelje pokazali su znatno duže ukupno vreme preživljavanja u odnosu na one koji su primali mitoksantron. Produženje preživljavanja u grupi koja je primala docetaksel jednom nedeljno nije bilo statistički značajno u poređenju sa kontrolnom grupom na mitoksantronu. Parametri praćenja efikasnosti za grupu na docetakselu, u odnosu na kontrolnu grupu, sažeti su u sledećoj tabeli:

†Stratifikovani log-rank test

*Prag statističke značajnosti = 0,0175

** PSA: antigen specifičan za prostatu

Zbog činjenice da je docetaksel primenjen svake nedelje pokazao nešto bolji profil bezbednosti nego docetaksel primenjen svake 3 nedelje, moguće je da bi određenim pacijentima mogla koristiti primena docetaksela jednom nedeljno.

Nisu primećene statističke razlike u pogledu opšteg kvaliteta života između lečenih grupa pacijenata. Metastatski karcinom prostate osetljiv na hormone

STAMPEDE studija

Bezbednost i efikasnost docetaksela koji se primenjuje istovremeno sa standardnom negom (ADT) kod pacijenata sa visoko rizičnim lokalno uznapredovalim ili metastatskim hormonski osetljivim karcinomom prostate procenjeni su u randomizovanoj multi-centričnoj, višestrukoj studiji sa više ispitivanih grupa (engl. multi-arm multi-stage, MAMS) sa dizajn neprimetnih faza II/III (engl. seamless phase II/III design) (STAMPEDE – MRC PR08). Ukupno 1776 muških pacijenata je raspoređeno u terapijske grupe od interesa:

• Standardna nega + docetaksel 75 mg/m², primenjen svake 3 nedelje tokom 6 ciklusa
• Samo standardna nega.

Režim docetaksela je primenjivan u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom od 5 mg dva puta dnevno u kontinuitetu.

Među 1776 randomizovanih pacijenata, 1086 (61%) je imalo metastatsku bolest, 362 su randomizovana da prime docetaksel u kombinaciji sa standardnom negom, 724 je primalo samo standardnu negu.

Kod ovih pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate, medijana ukupnog preživljavanja bila je značajno duža u grupama koje su lečene docetakselom nego u grupi sa samo standardnom negom, sa medijanom ukupnog preživljavanja 19 meseci duže uz dodatak docetaksela standardnoj nezi (HR = 0,76, 95 % CI = 0,62-0,92, p=0,005).

Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate za grupu koja je primala docetaksel u odnosu na kontrolnu grupu su sažeti u sledećoj tabeli:

Efikasnost docetaksela u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom i standardnom negom u terapiji pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate osetljivim na hormone (STAMPEDE)

a p-vrednost izračunata iz testa likelihood ratio i prilagođena za sve faktore stratifikacije (osim centralne i planirane hormonske terapije) i stratifikovana po probnom periodu

b Preživljavanje bez neuspeha: vreme od randomizacije do prvog dokaza o najmanje jednom od: biohemijskih neuspeha (definisan kao porast PSA od 50% iznad najniže vrednosti u roku od 24 nedelje i iznad 4 nanogram/mL i potvrđen ponovnim testiranjem ili terapijom); progresija lokalno, u limfnim čvorovima ili u udaljenim metastazama; događaj u vezi sa skeletom; ili smrt od karcinoma prostate.

CHAARTED studija

Bezbednost i efikasnost docetaksela primenjenog na početku terapije deprivacije androgena (ADT) kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate osetljivim na hormone procenjene su u randomizovanoj multicentričnoj studiji faze III (CHAARTED). Ukupno 790 muških pacijenata je raspoređeno u 2 grupe lečenja.

• ADT + docetaksel 75 mg/m² primljen na početku ADT, primenjen svake 3 nedelje tokom 6 ciklusa
• samo ADT

Medijana ukupnog preživljavanja bila je značajno duža u grupi koja je lečena docetakselom nego u grupi koja je primala samo ADT, sa medijanom ukupnog preživljavanja za 13,6 meseci dužim uz dodatak docetaksela ADT-u (hazard ratio (HR) = 0,61, 95% interval pouzdanosti (CI) = 0,47-0,80, p=0,0003).

Rezultati efikasnosti ili grupa koja je primala docetaksel u odnosu na kontrolnu grupu su sažeti u sledećoj tabeli:

Efikasnost docetaksela i ADT u terapiji pacijenata sa metastatskim hormonski osetljivim karcinomom prostate (CHAARTED)

a Promenljive vremena do događaja: stratifikovani log-rang test. Promenljive stope odgovora: Fišerov egzaktni test

* p-vrednost u opisne svrhe.

** PSA odgovor: odgovor antigena specifičnog za prostatu: nivo PSA <0,2 nanogram/mL meren za dva uzastopna merenja u razmaku od najmanje 4 nedelje.

b Vreme do karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju = vreme od randomizacije do progresije PSA ili kliničke progresije (tj. povećanje simptomatskih metastaza u kostima, progresija prema kriterijumima za procenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST) ili kliničko pogoršanje zbog kancera prema mišljenju istraživača), nezavisno od toga šta se prvo dogodilo.

c Vreme do kliničke progresije = vreme od randomizacije do kliničke progresije (tj. pojačani simptomi metastaza u kostima; progresija prema RECIST-u; ili kliničko pogoršanje usled kancera prema mišljenju istraživača).

Adenokarcinom želuca

Multicentrična, otvorena, randomizovana studija je sprovedena sa ciljem da se proceni bezbednost i efikasnost docetaksela u terapiji pacijenata sa metastatskim adenokarcinomom želuca, uključujući adenokarcinom gastroezofagealnog spoja, koji prethodno nisu primali hemioterapiju za metastatsku bolest. Ukupno 445 pacijenta sa KPS > 70 lečeno je ili docetakselom (T) (75 mg/m² prvog dana) u kombinaciji sa cisplatinom (C) (75 mg/m² prvog dana) i 5-fluorouracilom (F) (750 mg/m² dnevno tokom 5 dana) ili cisplatinom (100 mg/m² prvog dana) i 5-fluorouracilom (1000 mg/m² dnevno tokom 5 dana). Dužina terapijskog ciklusa bila je 3 nedelje za TCF grupu, a 4 nedelje za grupu na CF režimu. Medijana broja ciklusa primenjenih po pacijentu bila je 6 (opseg 1-16) u grupi na TCF, odnosno 4 (opseg 1-12) u grupi na CF. Primarni parametar praćenja studije bio je vreme do progresije bolesti (engl. time to progression, TTP). U TCF grupi smanjenje rizika od progresije bilo je 32,1% i bilo je udruženo sa značajno dužim TTP (p = 0,0004). Ukupno preživljavanje je takođe bilo značajno duže (p = 0,0201) u korist grupe na TCF, uz smanjenje rizika od smrtnosti od 22,7%. Rezultati efikasnosti sažeti su u sledećoj tabeli:

Efikasnost docetaksela u terapiji pacijenata sa adenokarcinomom želuca

*Nestratifikovani log-rank test

Analize podgrupa prema uzrastu, polu i rasnoj pripadnosti bile su u korist TCF grupe u odnosu na CF grupu.

Dopunjena analiza preživljavanja, sprovedena sa medijanom praćenja od 41,6 meseci, više nije pokazivala statistički značajnu razliku, iako je ta razlika bila uvek u korist TCF grupe i pokazala je da je korist TCF grupe u poređenju sa CF bila jasno primećena između 18. i 30. meseci praćenja.

Uopšteno, kvalitet života (QoL) i rezultati kliničke koristi dosledno su pokazivali poboljšanje u korist TCF grupe. Pacijenti lečeni sa TCF imali su do 5% duže vreme do definitivnog pogoršanja opšteg zdravstvenog stanja, prema QLQ-C30 upitniku (p = 0,0121), kao i duže vreme do definitivnog pogoršanja Karnofsky statusa performansi (p = 0,0088) u poređenju sa pacijentima lečenim sa CF.

Karcinom glave i vrata

• Indukciona hemioterapija nakon koje sledi radioterapija (TAX323)

Bezbednost i efikasnost docetaksela u indukcionoj terapiji pacijenata sa karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata (engl. squamous cell carcinoma of the head and neck, SCCHN) procenjivana je u multicentričnoj, otvorenoj, randomizovanoj studiji faze III (TAX323). U toj studiji, 358 pacijenata sa neoperabilnim lokalno uznapredovalim SCCHN, sa statusom performansi 0 ili 1 prema SZO je bilo randomizovano u jednu od dve terapijske grupe. Pacijenti u docetaksel grupi primali su docetaksel (T) 75 mg/m2 nakon čega je sledio cisplatin (P) 75 mg/m2 i 5-fluorouracil (F) u dozi od 750 mg/m2 na dan tokom 5 dana u vidu kontinuirane infuzije. Ovaj režim je primenjivan svake tri nedelje tokom 4 ciklusa, u slučaju da je barem najmanji odgovor (≥ 25% smanjenje dvodimenzionalno merene veličine tumora) bio primećen nakon 2 ciklusa. Na završetku hemioterapije, sa minimalnim intervalom od 4 nedelje i maksimalnim intervalom od 7 nedelja, pacijenti čija bolest nije napredovala primali su radioterapiju (RT) tokom 7 nedelja, a u skladu sa smernicama ustanove u kojoj su lečeni (TPF/RT). Pacijenti u poredbenoj grupi primali su cisplatin (P) 100 mg/m2 nakon čega je sledio 5- fluorouracil (F) u dozi od 1000 mg/m2 na dan tokom 5 dana. Taj režim je primenjivan svake 3 nedelje tokom 4 ciklusa, u slučaju da je barem minimalni odgovor (≥ 25% smanjenje dvodimenzionalno merene veličine tumora) bio primećen nakon 2 ciklusa. Na završetku hemioterapije, sa minimalnim intervalom od 4 nedelje i maksimalnim intervalom od 7 nedelja, pacijenti kod kojih nije bilo progresije bolesti, primali su radioterapiju (RT) tokom 7 nedelja, a u skladu sa smernicama ustanove u kojoj su lečeni (PF/RT). Radioterapija zahvaćene regije sprovedena je ili uobičajenom frakcijom (1,8 Gy – 2,0 Gy jednom dnevno, tokom 5 dana nedeljno do ukupne doze od 66 do 70 Gy) ili ubrzanim/hiperfrakcionisanim režimom (dva puta dnevno sa minimalnim razmakom između frakcija od 6 sati, 5 dana nedeljno). Ukupno 70 Gy je bilo preporučeno za ubrzani režim i 74 Gy za hiperfrakcionisanu šemu. Hirurška resekcija je bila dozvoljena posle hemioterapije, pre ili nakon radioterapije. Pacijenti u TPF grupi primali su antibiotsku profilaksu ciprofloksacinom 500 mg oralno, dva puta dnevno u periodu od 10 dana, počevši od 5. dana svakog ciklusa (ili ekvivalentnu profilaksu).

Primarni parametar praćenja u ovoj studiji, preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) bio je značajno duži u TPF grupi, nego u PF grupi, p = 0,0042 (medijana PFS: 11,4 prema 8,3 meseca), uz ukupnu medijanu vremena praćenja od 33,7 meseci. Ukupna medijana vremena preživljavanja je, takođe, bila značajno duža u TPF grupi, nego u PF grupi (medijana OS: 18,6 prema 14,5 meseci), uz 28% smanjenje rizika od smrtnosti, p = 0,0128. Rezultati efikasnosti prikazani su u sledećoj tabeli:

Efikasnost docetaksela u indukcionoj terapiji pacijenata sa neoperabilnim, lokalno uznapredovalim SCCHN (Intent-to-Treat analiza)

Hazard ratio manji od 1 daje prednost režimu docetaksel+cisplatin+5-FU

*Model po Cox-u (prilagođavanje prema primarnoj lokalizaciji tumora, kliničkom stadijumu T i N i PSWHO)

**Log-rank test

***Hi-kvadrat (Chi-square) test

Parametri kvaliteta života

Pacijenti lečeni sa TPF imali su značajno manje pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja nego pacijenti koji su lečeni sa PF (p = 0,01, prema skali EORTC QLQ-C30).

Parametri kliničke koristi

Skala statusa performansi, za podskale za glavu i vrat (PSS-HN), osmišljena da meri razumljivost govora, sposobnost uzimanja hrane na javnom mestu i normalnog načina ishrane, bila je značajno u korist TPF prema PF.

Medijana vremena do prvog pogoršanja statusa performansi prema SZO, bila je značajno duža u TPF grupi nego u PF grupi. Stanje intenziteta bola se poboljšalo u toku terapije u obe grupe, što ukazuje na odgovarajuću kontrolu bola.

• Indukciona hemioterapija nekon koje sledi hemioradioterapija (TAX324)

Bezbednost i efikasnost docetaksela u indukcionoj terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata (SCCHN) bila je procenjivana u randomizovanoj, multicentričnoj, otvorenoj studiji faze III (TAX324). U ovoj studiji, 501 pacijent sa lokalno uznapredovalim SCCHN, sa statusom performansi 0 ili 1 prema SZO, bio je randomizovan u jednu od dve terapijske grupe. Studijska populacija obuhvatala je pacijente sa tehnički neresektabilnom bolešću, pacijente sa malom verovatnoćom hirurškog izlečenja i pacijente kod kojih je cilj bio očuvanje organa. Procena efikasnosti i bezbednosti imala je kao jedini parametar praćenja preživljavanje, dok uspeh očuvanja organa nije formalno procenjivan. Pacijenti u grupi na docetakselu primali su prvog dana docetaksel (T) 75 mg/m2 putem intravenske infuzije, nakon čega je sledio cisplatin (P) 100 mg/m2 putem intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta do 3 sata, a nakon toga kontinuirana intravenska infuzija 5-

fluorouracila (F) u dozi od 1000 mg/m2/dan od dana 1 do dana 4. Ciklusi su se ponavljali na svake tri nedelje tokom 3 ciklusa. Svi pacijenti koji nisu imali progresivnu bolest primali su nakon toga hemioradioterapiju (CRT) prema protokolu (TPF/CRT). Pacijenti u poredbenoj grupi primali su tokom prvog dana cisplatin (P) 100 mg/m2 putem intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta do 3 sata, a nakon toga kontinuiranu intravensku infuziju 5-fluorouracila (F) u dozi od 1000 mg/m2/dan od dana 1 do dana 5. Ciklusi su se ponavljali na svake 3 nedelje tokom 3 ciklusa. Svi pacijenti kod kojih nije bilo progresije bolesti primali su nakon toga hemioradioterapiju (CRT) prema protokolu (PF/CRT).

Pacijenti u obe terapijske grupe su nakon indukcione hemioterapije primali CRT tokom 7 nedelja i to sa intervalom od najmanje 3 nedelje, ali ne kasnije od 8 nedelja posle početka poslednjeg ciklusa (dan 22 do 56 dana od poslednjeg ciklusa). Tokom radioterapije, primenjivan je karboplatin (PIK 1,5) jednom nedeljno, kao jednosatna intravenska infuzija, do najviše 7 doza. Za zračenje je korišćen uređaj visokog napona uz frakcionisanje jednom dnevno (2 Gy dnevno, 5 dana nedeljno, tokom 7 nedelja, do ukupne doze od 70-72 Gy). U bilo koje vreme nakon završetka CRT, može se razmotriti hirurška intervencija na primarnom mestu bolesti i/ili na vratu. Svi pacijenti u grupi koja je sadržala docetaksel profilaktički su dobijali antibiotike. Primarni parametar praćenja efikasnosti u ovoj studiji, ukupno preživljavanje (OS), bilo je značajno duže (log-rank test, p = 0,0058) u režimu sa docetakselom u poređenju sa PF (medijana OS: 70,6 u odnosu na 30,1 meseci), sa smanjenjem rizika od mortaliteta od 30% u poređenju sa PF (hazard ratio (HR) = 0,70, 95% interval pouzdanosti (CI) = 0,54-0,90) uz ukupnu medijanu praćenja od 41,9 meseci. Sekundarni parametar praćenja, PFS, pokazao je za 29% smanjenje rizika od progresije ili smrti i 22 meseca poboljšanja u medijani PFS (35,5 meseci za TPF i 13,1 mesec za PF). Ovo je takođe bilo statistički značajno sa HR od 0,71; 95% CI 0,56- 0,90; log-rank test p = 0,004.

Rezultati ispitivanja efikasnosti prikazani su u sledećoj tabeli:

Efikasnost docetaksela u indukcionoj terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim SCCHN (Intent to- treat analiza)

Hazard ratio manji od 1 daje prednost režimu docetaksel+cisplatin+fluorouracil

*Neprilagođeni log-rank test

**Neprolagođeni log-rank test, nije prilagođen za višestruka poređenja

***Hi-kvadrat test, nije prilagođen za višestruka poređenja NP-nije primenljivo

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata studija sa docetakselom u svim podgrupama pedijatrijske populacije za karcinom dojke, nemikrocelularni karcinom pluća, karcinom prostate, karcinom želuca i karcinom glave i vrata, što ne uključuje slabo diferencirani nazofaringelani karcinom tip II i III (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Farmakokinetika docetaksela je bila procenjivana kod onkološkuh pacijenata nakon primene 20-115 mg/m² u studijama faze I. Kinetički profil docetaksela ne zavisi od doze i u skladu je sa troprostornim farmakokinetičkim modelom, pri čemu je poluvreme faze  4 minuta, faze  36 minuta i faze  (terminalna) između 11,1 i 17,5 h, kada se uzorkuje do 24 sata. Dodatna studija koja je procenjivala farmakokinetiku docetaksela u sličnim dozama (75 – 100 mg/m2) kod pacijenata, ali u dužem vremenskom intervalu (preko 22 dana) otkrila je duže srednje terminalno poluvreme eliminacije između 91 i 120 sati. Kasna faza je delom posledica relativno sporog izlaska docetaksela iz perifernog prostora.

Distribucija

Posle primene doze od 100 mg/m² putem jednosatne infuzije, dobijena je srednja vrednost maksimalne koncentracije u plazmi od 3,7 mikrograma/mL, sa odgovarajućom PIK od 4,6 h.mikrogram/mL. Srednja vrednost za ukupni klirens bila je 21 L/h/m², a za volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže 113

L. Interindividualne varijacije ukupnog klirensa bile su oko 50%. Docetaksel se više od 95% vezuje za proteine plazme.

Eliminacija

Kod tri pacijenta sa karcinomom sprovedena je studija sa 14C-docetakselom. Docetaksel se izlučivao urinom i fecesom posle oksidativnog metabolizma tercijerne butil estarske grupe posredstvom citohroma P450, i to u periodu od 7 dana; s tim što se urinom izlučivalo oko 6%, a fecesom oko 75% radiaktivno obeleženog leka. Približno 80% radioaktivnosti u fecesu izluči se u prvih 48 sati, u obliku glavnog neaktivnog metabolite, i 3 manja neaktivna metabolita i veoma male količine nepromenjenog leka.

Posebne populacije

Uzrast i pol

Populaciona farmakokinetička analiza docetaksela sprovedena je kod 577 pacijenata. Farmakokinetički parametri procenjeni prema modelu bili su veoma blizu onima iz studije faze I. Farmakokinetika docetaksela se nije promenila zbog uzrasta ili pola pacijenata.

Oštećenje funkcije jetre

Kod malog broja pacijenata (n = 23), gde su kliničko-hemijski podaci pokazivali blago ili umereno oštećenje funkcije jetre (ALT, AST ≥ 1,5 x od gornje granice normalnih vrednosti i alkalna fosfataza ≥ 2,5 x od gornje granice normalnih vrednosti), ukupni klirens je bio smanjen u proseku za 27% (videti odeljak 4.2).

Retencija tečnosti

Klirens docetaksela nije bio promenjen kod pacijenata sa blagom do umerenom retencijom tečnosti, dok podaci za pacijente sa teškom retencijom tečnosti nisu dostupni.

Kombinovana terapija

Doksorubicin

Kada se upotrebljava u kombinaciji, docetaksel ne utiče na klirens doksorubicina, kao ni na koncentracije doksorubicinola u plazmi (metabolit doksorubicina). Istovremena primena docetaksela, doksorubicina i ciklofosfamida nema uticaja na njihovu farmakokinetiku.

Kapecitabin

U studiji faze I u kojoj je procenjivano dejstvo kapecitabina na farmakokinetiku docetaksela i obrnuto, pokazalo se da kapecitabin ne utiče na farmakokinetiku docetaksela (Cmax i PIK), kao ni docetaksel na farmakokinetiku 5'-DFUR, relevantnog metabolita kapecitabina.

Cisplatin

Klirens docetaksela u kombinovanoj terapiji sa cisplatinom, bio je sličan onom nakon monoterapije. Farmakokinetički profil cisplatina, primenjenog kratko posle infuzije docetaksela sličan je onome kad se cisplatin daje sam.

Cisplatin i 5-fluorouracil

Kombinovana primena docetaksela, cisplatina i 5-fluorouracila kod 12 pacijenata sa solidnim tumorima, nije uticala na pojedinačnu farmakokinetiku tih lekova.

Prednizon i deksametazon

Uticaj prednizona na farmakokinetiku docetaksela, primenjenog sa deksametazonom kao standardnom premedikacijom ispitivan je kod 42 pacijenta.

Prednizon

Nije primećen uticaj prednizona na farmakokinetiku docetaksela.

Karcinogeni potencijal docetaksela nije ispitivan.

Docetaksel se pokazao mutagenim u in vitro mikronukleusnom testu i testu hromozomske aberacije na ćelijama CHO-K1, kao i u mikronukleusnom testu na miševima in vivo. Međutim, docetaksel nije izazvao mutagenost u Ames testu, kao ni u analizi CHO/HGPRT mutacije gena. Ovi rezultati su u skladu sa farmakološkom aktivnošću docetaksela.

Neželjena dejstva na testisima, primećena u ispitivanjima toksičnosti na glodarima, ukazuju da bi docetaksel mogao da umanji mušku plodnost.

Polisorbat 80

Etanol, bezvodni

Limunska kiselina, bezvodna Voda za injekcije

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Rok upotrebe neotvorene bočice: 2 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: Bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju je namenjena za jednokratnu upotrebu i mora se iskoristiti odmah nakon otvaranja. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja tokom upotrebe su odgovornost korisnika.

Rok upotrebe nakon razblaživanja: Potvrđena je fizičko-hemijska stabiljnost pripremljenog rastvora za infuziju u kesama koje nisu od PVC-a, 6 sati na temperaturi do 25 °C i 48 sati na temperaturi od 2 °C do 8

°C.

Infuzioni rastvor mora da se upotrebi u roku od 6 sati nakon pripreme (uključujući u to vreme i sat vremena intravenske primene infuzije).

Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaživanje se mora odvijati u kontrolisanim i aseptičnim uslovima i rastvor se mora primeniti odmah nakon pripreme. Ukoliko se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja tokom upotrebe su odgovornost korisnika.

Docetaksel, rastvor za infuziju je prezasićen rastvor zbog čega tokom vremena može kristalisati. Ako se kristali pojave, rastvor se ne sme više koristiti i treba ga odbaciti.

Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka i nakon razblaživanja, videti odeljak 6.3.

Docetaxel Corapharm, 20 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje leka je bočica od bezbojnog stakla (tip I) zapremine 5 mL, sa bromobutil gumenim čepom (obložen etilen-tetrafluoroetilenskim filmom) i aluminijumskim prstenom sa flip-off kapicom (zelene boje). Bočica sadrži 1 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu i Uputstvo za lek.

Docetaxel Corapharm, 80 mg/4 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje leka je bočica od bezbojnog stakla (tip I) zapremine 15 mL, sa bromobutil gumenim čepom (obložen etilen-tetrafluoroetilenskim filmom) i aluminijumskim prstenom sa flip-off kapicom (zelene boje). Bočica sadrži 4 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu i Uputstvo za lek. Docetaxel Corapharm, 160 mg/8 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje leka je bočica od bezbojnog stakla (tip I) zapremine 20 mL, sa bromobutil gumenim čepom (obložen etilen-tetrafluoroetilenskim filmom) i aluminijumskim prstenom sa flip-off kapicom (zelene boje). Bočica sadrži 8 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu i Uputstvo za lek.

Lek Docetaxel Corapharm je antineoplastični lek i kao što je slučaj sa drugim potencijalno toksičnim jedinjenjima, pri rukovanju i pripremi rastvora docetaksela potreban je oprez. Preporučuje se upotreba rukavica.

U slučaju da lek Docetaxel Corapharm, koncentrat ili rastvor za infuziju dođu u dodir sa kožom, kožu je neophodno odmah temeljno oprati sapunom i vodom. Ukoliko lek Docetaxel Corapharm, koncentrat ili rastvor za infuziju dođu u kontakt sa sluzokožama, potrebno ih je odmah temeljno isprati vodom.

Priprema rastvora za intravensku upotrebu

Priprema rastvora za infuziju

NE SMETE KORISTITI druge lekove docetaksela koji se sastoje od 2 bočice (koncentrat i rastvarač) sa ovim lekom (Docetaxel Corapharm, 20 mg/mL, 80 mg/4 mL i 160 mg/8 mL, koncentrat za rastvor za infuziju) koji sadrži samo 1 bočicu).

Lek Docetaxel Corapharm, 20 mg/mL, 80 mg/4 mL i 160 mL/8 mL, koncentrat za rastvor za infuziju NE zahteva prethodno razblaživanje sa rastvaračem, pa se stoga može odmah dodati u infuzioni rastvor.

Jedna bočica je namenjena za jednokratnu upotrebu i treba je upotrebiti odmah.

Ako se bočice čuvaju u frižideru, potreban broj kutija leka Docetaxel Corapharm, koncentrat za rastvor za infuziju ostaviti da stoje na temperaturi do 25 °C 5 minuta pre primene.

Možda će biti potrebno više od jedne bočice leka Docetaxel Corapharm, koncentrat za rastvor za infuziju kako bi se dobila potrebna doza za pacijenta. Koristeći graduisani špric sa 21G iglom, pod aseptičnim uslovima izvucite potrebnu količinu leka Docetaxel Corapharm, koncentrat za rastvor za infuziju.

U bočicama leka Docetaxel Corapharm, 20 mg/mL, 80 mg/4 mL i 160 mg/8 mL koncentracija docetaksela je 20 mg/mL.

Potrebna zapremina leka Docetaxel Corapharm, koncentrat za rastvor za infuziju mora da se se ubrizga u kesu ili bocu za infuziju zapremine 250 mL pojedinačnom injekcijom (iz jednog puta) u kojoj je ili 5% rastvor glukoze ili 9 mg/mL (0,9%) rastvor natrijum-hlorida za infuziju.

Ako je potrebna doza veća od 190 mg docetaksela, upotrebiti veći volumen infuzionog vehikuluma, tako da koncentracija docetaksela ne prelazi 0,74 mg/mL.

Promešati sadržaj infuzione kese ili boce ručno, polukružnim (ljuljajućim) pokretima.

Pripremljen rastvor za infuziju u kesi mora se upotrebiti u roku od 6 sati na temperaturi do 25 °C uključujući u to vreme i jednosatnu infuziju koja se daje pacijentu.

Kao i kod svih parenteralnih lekova, lek Docetaxel Corapharm, rastvor za infuziju se mora vizuelno proveriti pre upotrebe, a rastvore koji sadrže talog treba odbaciti.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Ime ovog leka je Docetaxel Corapharm. Njegovo nezaštićeno ime je docetaksel. Docetaksel je supstanca dobijena iz iglica drveta tise.

Docetaksel spada u grupu lekova protiv raka (antitumorski lekovi), koji se nazivaju taksani.

Lekar vam je propisao lek Docetaxel Corapharm za lečenje raka dojke, posebnih oblika raka pluća (nemikrocelularnog raka pluća), raka prostate, raka želuca ili raka glave i vrata:

• za lečenje uznapredovalog raka dojke, lek Docetaxel Corapharm može da se primenjuje ili sam ili u kombinaciji sa doksorubicinom, trastuzumabom ili kapecitabinom;
• za lečenje ranog stadijuma raka dojke, sa zahvaćenim limfnim čvorovima ili bez njih, lek Docetaxel Corapharm može da se primenjuje u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom;
• za lečenje raka pluća, lek Docetaxel Corapharm može da se primenjuje ili sam ili u kombinaciji sa cisplatinom;
• za lečenje raka prostate, lek Docetaxel Corapharm se primenjuje u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom;
• za lečenje metastatskog raka želuca, lek Docetaxel Corapharm se primenjuje u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom;
• za lečenje raka glave i vrata, lek Docetaxel Corapharm se primenjuje u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na docetaksel ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ukoliko imate premali broj belih krvnih zrnaca;
• ukoliko imate teško oboljenje jetre.

Upozorenja i mere opreza

Pre svake terapije lekom Docetaxel Corapharm, kod Vas će biti obavljene analize krvi da bi se proverilo da li imate dovoljan broj krvnih ćelija i da li je funkcija Vaše jetre dovoljno dobra da možete da primite lek Docetaxel Corapharm. U slučaju poremećaja u broju belih krvnih ćelija, kod Vas se može javiti groznica (povišena telesna temperatura) ili infekcije.

Odmah obavestite svog lekara, bolničkog farmaceuta ili medicinsku sestru ako imate bol u stomaku ili osetljivost na dodir, proliv, krvarenje iz završnog dela debelog creva (rektuma), krv u stolici ili groznicu. Ovi simptomi mogu biti prvi znakovi ozbiljne toksičnosti u probavnom sistemu, koja može biti sa smrtnim ishodom. Vaš lekar treba odmah da reaguje na njih.

Obavestite svog lekara, bolničkog farmaceuta ili medicinsku sestru ako imate probleme sa vidom. U slučaju problema sa vidom, naročito ako je vid zamućeni, odmah treba da odete na pregled očiju i vida.

Obavestite svog lekara, bolničkog farmaceuta ili medicinsku sestru ako ste imali alergijsku reakciju na prethodnu terapiju paklitakselom.

Obavestite svog lekara, bolničkog farmaceuta ili medicinsku sestru ako imate problema sa srcem.

Ako se kod Vas jave ili Vam se pogoršaju problemi sa plućima (groznica, otežano disanje ili kašalj), odmah obavestite Vašeg lekara, bolničkog farmaceuta ili medicinsku sestru. Vaš lekar će možda odmah da prekine lečenje docetakselom.

Jedan dan pre primene leka Docetaxel Corapharm od Vas će se tražiti da uzmete premedikaciju, koja se sastoji od kortikosteroida za oralnu upotrebu kao što je deksametazon, i nastavićete da je uzimate još dan ili dva posle primene leka Docetaxel Corapharm, da bi se na najmanju meru svela neka neželjena dejstva koja mogu da se jave posle infuzije leka Docetaxel Corapharm, posebno alergijske reakcije i zadržavanje tečnosti (oticanje šaka, stopala, nogu ili povećanje telesne mase).

Tokom terapije, možda ćete dobijati i lekove za očuvanje broja Vaših krvnih ćelija.

Teški problemi sa kožom, kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN), akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP) su prijavljeni kod primene docetaksela:

• Simptomi SJS/TEN mogu uključivati stvaranje plikova, ljuštenje ili krvarenje na bilo kom delu kože (uključujući usne, oči, usta, nos, genitalije, šake ili stopala) sa osipom ili bez njega. Takođe, možete imati simptome slične gripu u isto vreme, kao što su groznica, jeza ili bolovi u mišićima.
• Simptomi AGEP-a mogu uključivati crveni, rašireni osip sa izbočinama ispod otečene kože (uključujući pregibe kože, trup i gornje ekstremitete) i plikove praćene groznicom.

Ako se kod Vas razviju teške reakcije na koži ili bilo koja od gore navedenih reakcija, odmah se obratite svom lekaru ili zdravstvenom radniku.

Obavestite svog lekara, bolničkog farmaceuta ili medicinsku sestru ako imate problema sa bubrezima ili velike koncentracije mokraćne kiseline u krvi pre nego što počnete sa terapijom lekom Docetaxel Corapharm.

Lek Docetaxel Corapharm sadrži alkohol. Razgovarajte sa Vašim lekarom ako patite od zavisnosti od alkohola, imate epilepsiju ili oštećenje funkcije jetre. Takođe, vidite odeljak „Lek Docetaxel Corapharm sadrži etanol (alkohol)” u nastavku.

Drugi lekovi i lek Docetaxel Corapharm

Obavestite Vašeg lekara ili bolničkog farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i lekove koji se nabavljaju bez lekarskog recepta. Ovo je važno zato što se može dogoditi da lek Docetaxel Corapharm ili drugi lek neće delovati onako kao što se očekuje, a povećava se i verovatnoća pojave neželjenih dejstava.

Količina alkohola u ovom leku može da utiče na dejstvo drugih lekova.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što primite ovaj lek.

Lek Docetaxel Corapharm se NE SME primenjivati tokom trudnoće, osim ako to izričito lekar nije propisao.

Ne smete da ostanete u drugom stanju tokom terapije i 2 meseca nakon završetka terapije ovim lekom. Morate primenjivati efektivnu metodu kontracepcije tokom terapije i 2 meseca nakon završetka terapije, jer lek Docetaxel Corapharm može biti štetan za plod. Ako u tom periodu ipak zatrudnite, odmah o tome obavestite Vašeg lekara.

Dok ste na terapiji lekom Docetaxel Corapharm ne smete da dojite.

Ako ste muškarac na terapiji lekom Docetaxel Corapharm savetuje Vam se da ne začinjete dete tokom terapije i da koristite efektivne metode kontracepcije tokom terapije i tokom 4 meseca nakon

prestanka terapije ovim lekom. Preporučuje se da potražite savet za čuvanje sperme pre terapije, jer docetaksel može da pogorša plodnost kod muškaraca.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Količina alkohola u ovom leku može oslabiti Vašu sposobnost za upravljanje vozilima i rukovanje mašinama. Mogu Vam se javiti neželjena dejstva ovog leka koja mogu oslabiti vašu sposobnost upravljanja vozilima, korišćenja alata ili rukovanja mašinama (vidite odeljak 4). Ako se to dogodi, nemojte upravljati vozilima niti koristiti bilo kakve alate ili mašine pre savetovanja sa Vašim lekarom, medicinskom sestrom ili bolničkim farmaceutom.

Lek Docetaxel Corapharm sadrži etanol (alkohol)

Docetaxel Corapharm, 20 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Ovaj lek sadrži 326 mg etanola (alkohola) u svakih 1 mL leka što je jednako 41,3 vol.%. Količina u 1 mL ovog leka odgovara 8,26 mL piva ili 3,30 mL vina.

Docetaxel Corapharm, 80 mg/4 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Ovaj lek sadrži 1,304 g etanola (alkohola) u svakih 4 mL leka što je jednako 41,3 vol.%. Količina u 4 mL ovog leka odgovara 33,04 mL piva ili 13,20 mL vina.

Docetaxel Corapharm, 160 mg/8 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Ovaj lek sadrži 2,608 g etanola (alkohola) u svakih 8 mL leka što je jednako 41,3 vol.%. Količina u 8 mL ovog leka odgovara 66,08 mL piva ili 26,40 mL vina.

Zbog sadržaja alkohola, ovaj lek može biti štetan za osobe koji boluju od alkoholizma.

Mora se obratiti pažnja u lečenju trudnica i dojilja, dece i visoko-rizičnih grupa kao što su pacijenti sa bolestima jetre ili epilepsijom.

Količina alkohola u ovom leku može uticati na centralni nervni sistem (deo nervnog sistema koji uključuje mozak i kičmenu moždinu).

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Docetaxel Corapharm posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju i na bočici nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: Bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju je namenjena za jednokratnu upotrebu i mora se iskoristiti odmah nakon otvaranja. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja tokom upotrebe su odgovornost korisnika.

Rok upotrebe nakon razblaživanja: Potvrđena je fizičko-hemijska stabilnost pripremljenog rastvora za infuziju u kesama koje nisu od PVC-a, 6 sati na temperaturi do 25 °C i 48 sati na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Infuzioni rastvor mora da se upotrebi u roku od 6 sati nakon pripreme (uključujući u to vreme i sat vremena intravenske primene infuzije).

Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaživanje se mora odvijati u kontrolisanim i aseptičnim uslovima i rastvor se mora primeniti odmah nakon pripreme. Ukoliko se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja tokom upotrebe su odgovornost korisnika.

Docetaksel, rastvor za infuziju je prezasićen rastvor zbog čega tokom vremena može kristalisati. Ako se kristali pojave, rastvor se ne sme više koristiti i treba ga odbaciti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek.

Lekar će o tome razgovarati sa Vama i objasniće vam moguće rizike i koristi od terapije.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije na lek Docetaxel Corapharm kada se primenjuje samostalno su: smanjenje broja crvenih ili belih krvnih ćelija, gubitak kose (alopecija), mučnina, povraćanje, ranice u ustima, proliv i zamor.

Težina neželjenih događaja docetaksela može da se poveća ako se daje u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim lekovima.

Tokom infuzije u bolnici mogu da se pojave sledeće alergijske reakcije (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lek):

• naleti crvenila praćeni osećajem vrućine, reakcije na koži, svrab,
• stezanje u grudima, otežano disanje,
• groznica ili drhtavica,
• bol u leđima,
• nizak krvni pritisak. Mogu da se jave i teže reakcije.

Ako ste imali alergijsku reakciju na paklitaksel, možete imati takođe alergijsku reakciju na docetaksel, koja može biti teža.

Bolničko osoblje će pažljivo pratiti Vaše stanje u toku terapije. Obavestite ih odmah ako primetite bilo koje od navedenih dejstava.

U periodu između infuzija leka Docetaxel Corapharm mogu se javiti sledeće reakcije, a njihova učestalost može da varira u zavisnosti od kombinacija lekova koje ste primili:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lek):

• infekcije, smanjenje broja crvenih krvnih ćelija (anemija) ili belih krvnih ćelija (koje su značajne za borbu protiv infekcija) i smanjenje broja krvnih pločica (trombocita),
• groznica: ako se to dogodi, morate odmah da obavestite svog lekara,
• alergijske reakcije, prethodno opisane,
• gubitak apetita (anoreksija),
• nesanica,
• osećaj utrnulosti, mravinjanja ili bola u zglobovima ili mišićima,
• glavobolja,
• promena čula ukusa,
• zapaljenje oka ili pojačano suzenje očiju,
• oticanje usled poremećaja limfne drenaže,
• otežano disanje,
• curenje iz nosa, zapaljenje grla i nosa, kašalj,
• krvarenje iz nosa,
• ranice u ustima,
• stomačne tegobe uključujući mučninu, povraćanje i proliv, otežano pražnjenje creva,
• bol u stomaku,
• smetnje pri varenju,
• gubitak kose: u većini slučajeva, kosa normalno ponovo izraste. U nekim slučajevima (nepoznata učestalost) primećen je trajni gubitak kose,
• crvenilo i oticanje dlanova Vaših ruku ili tabana Vaših nogu, što može dovesti do ljuštenja kože (ovo se može javiti i na rukama, licu ili telu),
• promena boje noktiju, koji mogu da otpadnu,
• bolovi u mišićima, bol u leđima ili bol u kostima,
• promene ili izostanak menstrualnog ciklusa,
• oticanje šaka, stopala, nogu,
• zamor ili simptomi slični gripu,
• povećanje ili smanjenje telesne mase,
• infekcija gornjeg respiratornog trakta.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lek):

• gljivična infekcija (kandidijaza) u ustima,
• dehidratacija,
• vrtoglavica,
• oštećen sluh,
• sniženje krvnog pritiska, nepravilan ili ubrzan rad srca,
• srčana slabost (insuficijencija),
• zapaljenje jednjaka (ezofagitis),
• suvoća usta,
• otežano ili bolno gutanje,
• krvarenje,
• povećane vrednosti enzima jetre (zato su potrebne redovne analize krvi),
• povećanje koncentracija šećera u krvi (dijabetes),
• pad koncentracije kalijuma, kalcijuma i/ili fosfata u vašoj krvi.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji primaju lek):

• gubitak svesti,
• reakcije na mestu injekcije, reakcije na koži, zapaljenje vene (flebitis) ili pojava otoka,
• krvni ugrušci,
• akutna mijeloidna leukemija i mijelodisplastični sindrom (tipovi malignog oboljenja krvi) mogu se javiti kod pacijenata koji su na terapiji docetakselom zajedno sa određenim drugim antitumorskim lekovimaa.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji primaju lek):

• zapaljenje debelog creva, tankog creva, koja mogu imati smrtni ishod (nepoznata učestalost), perforacija creva.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• intersticijska bolest pluća (zapaljenje pluća koje izaziva kašalj i otežano disanje. Zapaljenje pluća može se takođe razviti i kada se terapija docetakselom koristi sa radioterapijom),
• zapaljenje pluća (pneumonija),
• plućna fibroza (ožiljci i zadebljanja na plućima sa otežanim disanjem – osećajem nedostatka vazduha),
• zamućeni vid zbog oticanja mrežnjače unutar oka (cistoidni makularni edem),
• smanjenje koncentracija natrijuma i/ili magnezijuma u Vašoj krvi (poremećaji balansa elektrolita),
• ventrikularna aritmija ili ventrikularna tahikardija (koja se manifestuje kao nepravilni i/ili ubrzani otkucaji srca, jako kratak dah, vrtoglavica i/ili gubitak svesti). Neki od ovih simptoma mogu biti ozbiljni. Morate odmah da obavestite svog lekara ako se to dogodi,
• reakcije na mestu primene injekcije gde se prethodno javila reakcija,
• non-Hodgkin-ov limfom (rak koji utiče na imunski sistem) i druge vrste raka se mogu pojaviti kod pacijenata na terapiji sa docetakselom u kombinaciji sa nekim drugim antitumorskim lekovima,
• Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksična epidermalna nekroliza (TEN) (nastajanje plikova, ljuštenje ili krvarenje na bilo kom delu kože (uključujući usne, oči, usta, nos, genitalije, ruke ili stopala) sa osipom ili bez njega. Takođe, možete imati simptome slične gripu u isto vreme, kao što su groznica, jeza ili bolovi u mišićima.),
• akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP) (crveni, ljuspasti, široko rasprostranjeni osip sa izraslinama ispod otečene kože (uključujući pregibe na koži, trup i gornje ekstremitete) i plikovi praćeni groznicom),
• sindrom lize tumora je ozbiljno stanje koje se otkriva promenama u testovima krvi kao što su povećane koncentracije mokraćne kiseline, kalijuma, fosfora i smanjene koncentracije kalcijuma; i rezultira simptomima kao što su epileptični napadi, otkazivanje bubrega (smanjena količina ili zatamnjenje urina) i poremećaj srčanog ritma. Ako se to dogodi, morate odmah obavestiti svog lekara,
• miozitis (zapaljenje mišića -vrući, crveni i otečeni- koji izaziva bol i slabost mišića).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, bolničkog farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Docetaxel Corapharm posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju i na bočici nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: Bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju je namenjena za jednokratnu upotrebu i mora se iskoristiti odmah nakon otvaranja. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja tokom upotrebe su odgovornost korisnika.

Rok upotrebe nakon razblaživanja: Potvrđena je fizičko-hemijska stabilnost pripremljenog rastvora za infuziju u kesama koje nisu od PVC-a, 6 sati na temperaturi do 25 °C i 48 sati na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Infuzioni rastvor mora da se upotrebi u roku od 6 sati nakon pripreme (uključujući u to vreme i sat vremena intravenske primene infuzije).

Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaživanje se mora odvijati u kontrolisanim i aseptičnim uslovima i rastvor se mora primeniti odmah nakon pripreme. Ukoliko se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja tokom upotrebe su odgovornost korisnika.

Docetaksel, rastvor za infuziju je prezasićen rastvor zbog čega tokom vremena može kristalisati. Ako se kristali pojave, rastvor se ne sme više koristiti i treba ga odbaciti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

 Aktivna supstanca je docetaksel (bezvodni).

Jedan mililitar koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 20 mg docetaksela.

Docetaxel Corapharm, 20 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Jedna bočica sa 1 mL leka Docetaxel Corapharm, koncentrat za rastvor za infuziju sadrži 20 mg docetaksela.

Docetaxel Corapharm, 80 mg/4 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Jedna bočica sa 4 mL leka Docetaxel Corapharm, koncentrat za rastvor za infuziju sadrži 80 mg docetaksela.

Docetaxel Corapharm, 160 mg/8 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Jedna bočica sa 8 mL leka Docetaxel Corapharm, koncentrat za rastvor za infuziju sadrži 160 mg docetaksela.

 Pomoćne supstance su: polisorbat 80; etanol, bezvodni (vidite odeljak 2); limunska kiselina, bezvodna i voda za injekcije.

Kako izgleda lek Docetaxel Corapharm i sadržaj pakovanja

Lek Docetaxel Corapharm, koncentrat za rastvor za infuziju je žut do bledožut rastvor. Docetaxel Corapharm, 20 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje leka je bočica od bezbojnog stakla (tip I) zapremine 5 mL, sa bromobutil

gumenim čepom (obložen etilen-tetrafluoroetilenskim filmom) i aluminijumskim prstenom sa flip-off

kapicom (zelene boje). Bočica sadrži 1 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu i Uputstvo za lek.

Docetaxel Corapharm, 80 mg/4 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje leka je bočica od bezbojnog stakla (tip I) zapremine 15 mL, sa bromobutil gumenim čepom (obložen etilen-tetrafluoroetilenskim filmom) i aluminijumskim prstenom sa flip-off kapicom (zelene boje). Bočica sadrži 4 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu i Uputstvo za lek.

Docetaxel Corapharm, 160 mg/8 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje leka je bočica od bezbojnog stakla (tip I) zapremine 20 mL, sa bromobutil gumenim čepom (obložen etilen-tetrafluoroetilenskim filmom) i aluminijumskim prstenom sa flip-off kapicom (zelene boje). Bočica sadrži 8 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole CORAPHARM D.O.O.

Venac Stepe Stepanovića 22 Sombor

Proizvođač

VENUS PHARMA GMBH

Am Bahnhof 1 - 3 Werne

Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

Septembar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Docetaxel Corapharm, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x (20 mg/mL): 515-01-04532-20-001 od 14.09.2023.

Docetaxel Corapharm, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x (80 mg/4 mL): 515-01-04533-20-001 od 14.09.2023.

Docetaxel Corapharm, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x (160 mg/8 mL): 515-01-04534-20-001 od 14.09.2023.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

UPUTSTVO ZA PRIPREMU LEKA DOCETAXEL CORAPHARM, 20 mg/mL, 80 mg/4 mL i 160 mg/8 mL, KONCENTRAT ZA RASTVOR ZA INFUZIJU

Važno je da pročitate ceo sadržaj ovog uputstva pre pripreme rastvora za infuziju leka Docetaxel Corapharm.

Preporuke za bezbedno rukovanje

Docetaksel je antineoplastik i, kao što je slučaj sa drugim potencijalno toksičnim jedinjenjima, pri rukovanju i pripremi rastvora leka potreban je oprez. Preporučuje se upotreba rukavica.

U slučaju da koncentrat leka Docetaxel Corapharm ili rastvor za infuziju dođu u dodir sa kožom, kožu je neophodno odmah temeljno oprati sapunom i vodom. Ukoliko koncentrat leka Docetaxel Corapharm ili rastvor za infuziju dođu u kontakt sa sluzokožom, potrebno ih je odmah temeljno isprati vodom.

Priprema rastvora za intravensku upotrebu

Priprema rastvora za infuziju

NE SMETE koristiti druge lekove docetaksela koji sadrže 2 bočice (koncentrat i rastvarač) sa ovim lekom (lek Docetaxel Corapharm, 20 mg/mL, 80 mg/4 mL, 160 mg/8 mL, koncentrat za rastvor za infuziju, koji sadrži samo 1 bočicu koncentrata).

Lek Docetaxel Corapharm, 20 mg/mL, 80 mg/4 mL, 160 mg/8 mL, koncentrat za rastvor za infuziju NE zahteva prethodno razblaživanje rastvaračem, pa se stoga može odmah dodati u rastvor za infuziju.

• Jedna bočica je namenjena za jednokratnu upotrebu i treba je primeniti odmah nakon otvaranja. Ako se ne upotrebi odmah, odgovornost za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe preuzima korisnik. Ponekad je potrebno upotrebiti više od jedne bočice leka Docetaxel Corapharm, koncentrat za rastvor za infuziju kako bi se dobila potrebna doza za pacijenta. Na primer, za dozu od 140 mg docetaksela potrebno je 7 mL koncentrata za rastvor docetaksela.
• Koristeći graduisani špric sa 21G iglom, pod aseptičnim uslovima izvucite potrebnu količinu leka Docetaxel Corapharm, koncentrat za rastvor za infuziju.

U bočici leka Docetaxel Corapharm, 20 mg/mL, 80 mg/4 mL, 160 mg/8 mL koncentracija docetaksela je 20 mg/mL.

• Potrebna zapremina leka Docetaxel Corapharm, koncentrat za rastvor za infuziju se ubrizga u kesu ili bocu za infuziju zapremine 250 mL pojedinačnom injekcijom (iz jednog puta) u kojoj je ili 5% rastvor glukoze ili 9 mg/mL (0,9%) rastvor natrijum-hlorida za infuziju. Ako je potrebna doza veća od 190 mg docetaksela, upotrebite veću količinu infuzionog vehikuluma, tako da koncentracija docetaksela ne prelazi 0,74 mg/mL.
• Promešajte sadržaj infuzione kese ili boce ručno, polukružnim (ljuljajućim) pokretima..
• Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaživanje se mora odvijati u kontrolisanim i aseptičnim uslovima i rastvor se mora primeniti odmah nakon pripreme. Ukoliko se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja tokom upotrebe su odgovornost korisnika.

Nakon dodavanja u infuzionu kesu, docetaksel, rastvor za infuziju je stabilan 6 sati na temperaturi do 25 °C. Rastvor za infuziju mora da se upotrebi u roku od 6 sati nakon pripreme (uključujući u to vreme i sat vremena intravenske primene infuzije).

Dodatno, potvrđena je fizičko-hemijska stabiljnost pripremljenog rastvora za infuziju u kesama koje nisu od PVC-a, 48 sati na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Docetaksel, rastvor za infuziju je prezasićen, i zbog toga vremenom može doći do kristalizacije. Ako se pojave kristali, rastvor se više ne sme koristiti i treba ga odbaciti.

• Kao i kod svih parenteralnih lekova, lek Docetaxel Corapharm, rastvor za infuziju se mora vizuelno proveriti pre upotrebe, a rastvore koji sadrže talog treba odbaciti.

Odlaganje

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima. Ne smete bacati lekove u kanalizaciju. Pitajte vašeg farmaceuta kako da uklonite neiskorišćenu količinu leka. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.