Enzix® 10mg+2.5mg tableta+film tableta

Terapija hipertenzije kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji enalaprilom (10 mg) i indapamidom (2,5 mg).

Lek Enzix tablete i film tablete se primenjuju oralno.

Doziranje podesiti u skladu sa potrebama i kliničkim stanjem svakog pacijenta.

U slučaju da je pacijentu potrebna veća doza enalaprila, pogledati Sažetak karakteristika leka za lek Enzix duo forte.

Doziranje enalaprila kod hipertenzije

Početna doza enalaprila je 5 mg do maksimalnih 20 mg, jednom dnevno, u zavisnosti od stepena hipertenzije i stanja pacijenta. Enalapril se uzima jednom dnevno. Kod blage hipertenzije, preporučena početna doza je 5 do 10 mg. Kod pacijenata sa izraženom aktivnošću sistema renin-angiotenzin (npr. renovaskularna hipertenzija, deplecija soli i/ili volumena, srčana dekompenzacija ili teški oblik hipertenzije) može se javiti izraženo sniženje krvnog pritiska nakon primene prve doze. Kod takvih pacijenata se preporučuje početna doza od 5 mg ili manja uz nadzor medicinskog osoblja.

Prethodna terapija velikim dozama diuretika može dovesti do smanjenja volumena tečnosti i rizika od hipotenzije na početku terapije enalaprilom. Kod ovih pacijenata preporučuje se početna doza od 5 mg ili manja. Ukoliko je moguće, terapiju diureticima treba prekinuti 2-3 dana pre započinjanja terapije enalaprilom. Treba pratiti funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u serumu.

Uobičajena doza održavanja je 20 mg dnevno. Maksimalna doza održavanja enalaprila je 40 mg dnevno.

Doziranje indapamida

Uobičajeno doziranje je jedna film tableta koja sadrži 2,5 mg indapamida jednom dnevno, uzeta u jutarnjim časovima. Dejstvo indapamida je progresivno, pa se smanjenje krvnog pritiska može nastaviti i postići maksimalno dejstvo nakon nekoliko meseci od započinjanja terapije. Doza veća od 2,5 mg na dan se ne preporučuje, jer se ne postiže dodatni antihipertenzivni efekat, a diuretički efekat može postati izraženiji.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.3 i 4.4)

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem bubrega potrebno je primeniti manju dozu enalaprila.

* Videti odeljak 4.4. Enalapril se tokom dijalize izlučuje iz organizma. Doziranje danima kada se ne vrši dijaliza treba prilagoditi u zavisnosti od odgovora na terapiju odnosno vrednosti krvnog pritiska.

Kod teškog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 mL/min), kontraindikovana je upotreba indapamida. Tiazidi i slični diuretici imaju potpunu efektivnost samo kad je funkcija bubrega očuvana ili samo blago oštećena.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3 i 4.4)

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre kontraindikovana je primena indapamida.

Stariji pacijenti

Dozu enalaprila potrebno je prilagoditi smanjenoj funkciji bubrega kod ovih pacijenata. Indapamid se može primenjivati kod starijih pacijenta čija je funkcija bubrega očuvana ili blago oštećena.

Pedijatrijska populacija

Postoje ograničena klinička iskustva u primeni enalaprila u populaciji pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom, dok o primeni indapamida nema odgovarajućih podataka o bezbednosti i efikasnosti. Stoga se primena leka Enzix ne preporučuje kod dece.

Primena enalaprila

• Preosetljivost na enalapril, na druge inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (engl. angiotensin converting enzyme, ACE) ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;
• Angioedem povezan sa primenom ACE inhibitora u anamnezi;
• Hereditarni ili idiopatski angioedem;
• Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6);
• Istovremena primena sa lekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetesom ili oštećenom funkcijom bubrega (GFR<60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1);
• Istovremena primena sa kombinacijom sakubitril/valsartan. Lečenje enalaprilom ne sme biti započeto ukoliko nije prošlo najmanje 36 sati od primene poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Primena indapamida

• Preosetljivost na indapamid, na druge sulfonamide ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1);
• Teška insuficijencija bubrega;
• Hepatička encefalopatija ili teško oštećenje funkcije jetre;
• Hipokalemija.

Simptomatska hipotenzija

Simptomatska hipotenzija se retko viđa kod pacijenata sa nekomplikovanom hipertenzijom. Postoji veća verovatnoća javljanja ako već postoji hipovolemija, npr. pri primeni diuretika, kod pacijenata na dijeti sa ograničenim unosom soli, kod pacijenata na dijalizi, u slučaju dijareje ili povraćanja (videti odeljke 4.5 i 4.8). Simptomatska hipotenzija se može javiti kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, sa ili bez pridružene insuficijencije bubrega. Veći rizik od nastanka simptomatske hipotenzije imaju pacijenti sa težim stepenom srčane insuficijencije, što se ogleda u korišćenju velikih doza diuretika Henleove petlje, hiponatremiji ili oštećenju funkcije bubrega. Kod ovih pacijenata terapiju započeti pod medicinskim nadzorom i pacijente pažljivo pratiti pri svakom prilagođavanju doze enalaprila i/ili diuretika. Isti princip primeniti i kod pacijenata sa ishemičnom bolešću srca ili cerebrovaskularnom bolešću kod kojih nagli pad krvnog pritiska može dovesti do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog insulta.

Ako se javi hipotenzija, pacijenta staviti u ležeći položaj i, ako je neophodno, primeniti infuziju fiziološkog rastvora. Prolazna hipotenzija nije kontraindikacija za nastavak terapije, već se bez posledica može nastaviti kada dođe do povećanja krvnog pritiska nakon nadoknade tečnosti.

Kod nekih pacijenata sa srčanom insuficijencijom koji imaju normalan ili nizak krvni pritisak, usled primene enalaprila može doći do dodatnog snižavanja krvnog pritiska. Ovo je očekivani događaj i obično ne predstavlja razlog za prekid terapije. Ukoliko hipotenzija postane simptomatska, može biti potrebno smanjivanje doze i/ili prekid terapije diuretikom i/ili enalaprilom.

Aortna ili mitralna stenoza/hipertrofična kardiomiopatija

Kao i sve vazodilatatore, i ACE inhibitore treba primeniti uz oprez kod pacijenata sa bolestima srčanih zalistaka leve komore i drugim opstrukcijama izlaznog trakta srca i izbegavati u slučaju kardiogenog šoka i hemodinamski značajne opstrukcije.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 80 mL/min) početno doziranje enalaprila treba prilagoditi klirensu kreatinina (videti odeljak 4.2), a zatim prema terapijskom odgovoru pacijenta. Kod ovih pacijenata, rutinsko praćenje koncentracija kalijuma i kreatinina predstavlja uobičajenu medicinsku proceduru.

Insuficijencija bubrega je zapažena pri primeni enalaprila, i to uglavnom kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom ili već postojećim oboljenjem bubrega, uključujući i stenozu renalne arterije. Ako se odmah prepozna i leči na odgovarajući način, insuficijencija bubrega povezana sa primenom enalaprila je uglavnom reverzibilna.

Kod nekih pacijenata sa hipertenzijom koji nisu imali očigledno oboljenje bubrega, zapaženo je povećanje vrednosti uree i kreatinina u krvi pri primeni enalaprila zajedno sa diuretikom. U ovakvim situacijama može biti potrebno smanjenje doze enalaprila i/ili prekid primene diuretika. Treba razmotriti mogućnost već postojeće stenoze renalne arterije (videti u nastavku odeljak Renovaskularna hipertenzija).

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećan rizik od pojave hipotenzije i insuficijencije bubrega kada se ACE inhibitori primenjuju kod pacijenata sa bilateralnom stenozom renalne arterije ili unilateralnom stenozom renalne arterije jednog funkcionalnog bubrega. Slabljenje funkcije bubrega se može manifestovati samo blagim promenama vrednosti serumskog kreatinina. Kod ovih pacijenata terapiju treba početi pod pažljivim medicinskim nadzorom, uz primenu malih doza, pažljivu titraciju i praćenje funkcije bubrega.

Transplantacija bubrega

Nema kliničkog iskustva o primeni enalaprila kod pacijenata sa nedavnom transplantacijom bubrega. Zbog toga se kod ovih pacijenata ne preporučuje primena enalaprila.

Insuficijencija jetre

Retko, primena ACE inhibitora može biti povezana sa sindromom koji se u početku manifestuje pojavom holestatske žutice i hepatitisa, a zatim se razvija do fulminantne hepatičke nekroze i, (ponekad) smrtnog ishoda. Mehanizam nastanka ovog sindroma nije poznat. Pacijentima na terapiji ACE inhibitorima kod kojih se javi žutica ili značajno povećanje vrednosti hepatičkih enzima treba obustaviti primenu ACE inhibitora i zatim sprovesti odgovarajuće medicinsko praćenje pacijenta.

Neutropenija/agranulocitoza

Kod pacijenata koji se leče ACE inhibitorima zapažena je pojava neutropenije/agranulocitoze, trombocitopenije i anemije. Neutropenija se retko javlja kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega i bez prisustva drugih faktora rizika. Enalapril treba primenjivati sa posebnom pažnjom kod pacijenata sa kolagenom vaskularnom bolešću, kod onih koji primaju imunosupresivnu terapiju, terapiju alopurinolom ili prokainamidom, ili kod kojih postoji više ovih precipitirajućih faktora, posebno ako već postoji oslabljena funkcija bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata razvile su se ozbiljne infekcije koje u nekoliko slučajeva nisu reagovale na intenzivnu antibiotsku terapiju. Pri primeni enalaprila kod ovih pacijenata preporučuje se periodično praćenje broja leukocita i pacijente treba savetovati da lekaru prijave svaki znak infekcije.

Hipersenzitivnost/angioneurotski edem

Kod pacijenata koji se leče ACE inhibitorima, uključujući enalapril, zapažena je pojava angioneurotskog edema lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa. Može se javiti bilo kada tokom terapije. U tom slučaju primenu enalaprila treba odmah prekinuti i pacijenta pratiti na odgovarajući način do potpunog povlačenja svih simptoma. Čak i u slučajevima kada se javi samo oticanje jezika, bez respiratornog distresa, može biti potrebna produženo praćenje pacijenta, s obzirom da terapija antihistaminicima i kortikosteroidima može biti nedovoljna.

Veoma retko zabeležen je smrtni ishod u slučajevima angioedema povezanog sa laringealnim edemom ili edemom jezika. Kod pacijenata kod kojih se javi edem jezika, glotisa ili laringsa, lako dolazi do

opstrukcije disajnih puteva, posebno kod onih koji u anamnezi imaju hiruršku intervenciju na disajnim putevima. Kod pacijenata kod kojih edem jezika, glotisa ili larinksa može izazvati opstrukciju disajnih puteva potrebno je odmah primeniti adekvatnu terapiju koja može uključiti rastvor adrenalina 1:1000 (0,3 mL do 0,5 mL) primenjen supkutano i/ili mere za održavanje prohodnosti disajnih puteva.

Pacijenti Afro-Američke rase na terapiji ACE inhibitorima imaju veću incidencu angioedema od pacijenata drugih rasa.

Pacijenti sa angioedemom koji nije povezan sa primenom ACE inhibitora u anamnezi, mogu imati povećan rizik od nastanka angioedema pri primeni ACE inhibitora (videti odeljak 4.3).

Kontraindikovana je istovremena primena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan zbog povećanog rizika od nastanka angioedema. Lečenje kombinacijom sakubitril/valsartan ne sme biti započeto ukoliko nije prošlo najmanje 36 sati od primene poslednje doze enalaprila. Takođe, lečenje enalaprilom ne sme biti započeto ukoliko nije prošlo najmanje 36 sati od primene poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanog rizika od nastanka angioedema (oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez respiratorne insuficijencije) (videti odeljak 4.5). Neophodan je oprez prilikom započinjanja terapije racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus,) i vildagliptinom kod pacijenata koji već uzimaju neki od ACE inhibitora.

Anafilaktoidne reakcije tokom desenzitizacije na otrov himenoptera

U retkim slučajevima su se kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima tokom desenzitizacije na otrov himenoptera javljale anafilaktoidne reakcije koje ugrožavaju život. Ove reakcije su izbegnute privremenim prekidom terapije ACE inhibitorima pre svake desenzitizacije.

Anafilaktoidne reakcije tokom LDL afereze

U retkim slučajevima su se kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima, tokom LDL afereze dekstran sulfatom javljale anafilaktoidne reakcije koje ugrožavaju život. Ove reakcije su izbegnute privremenim prekidom terapije ACE inhibitorima pre svake afereze.

Pacijenti na hemodijalizi

Anafilaktoidne reakcije su zapažene kod pacijenata na dijalizi uz korišćenje visoko propusnih membrana i istovremenoj terapiji ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata treba razmotriti korišćenje druge vrste dijaliznih membrana ili druge grupe antihipertenzivnih lekova.

Hipoglikemija

Pacijente sa dijabetesom na terapiji antidijabeticima koji se uzimaju oralno ili insulinom koji počinju terapiju ACE inhibitorima treba upozoriti na pojavu hipoglikemije, posebno tokom prvog meseca kombinovane primene (videti odeljak 4.5).

Kašalj

Pri primeni ACE inhibitora uočeno je da se može javiti kašalj. Karakteristično, kašalj je neproduktivan, perzistentan i povlači se nakon prekida terapije. Kašalj indukovan ACE inhibitorima treba uzeti u obzir kao deo diferencijalne dijagnoze kašlja.

Hirurška intervencija/anestezija

Kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim hirurškim intervencijama ili tokom anestezije agensima koji izazivaju hipotenziju, enalapril blokira formiranje angiotenzina II što je posledica kompenzatornog oslobađanja renina. Ako dođe do hipotenzije i smatra se da je izazvana ovim mehanizmom, može biti korigovana povećanjem volumena.

Hiperkalemija

ACE inhibitori mogu da izazovu hiperkalemiju pošto inhibiraju oslobađanje aldosterona. Ovaj efekat obično nije značajan kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Međutim, kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega i/ili kod pacijenata koji uzimaju suplemente kalijuma (uključujući zamenske soli), diuretike koji štede kalijum, trimetoprim ili ko-trimoksazol (takođe poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol), a naročito antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora, može doći do hiperkalemije. Diuretike koji štede kalijum i blokatore angiotenzinskih receptora treba primenjivati uz oprez kod pacijenata koji primaju ACE inhibitore, uz redovno praćenje koncentracije kalijuma u serumu i funkcije bubrega (videti odeljak 4.5).

Litijum

Ne preporučuje se istovremena primena enalaprila i litijuma (videti odeljak 4.5).

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (engl. renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora i blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik za nastanak hipotenzije, hiperkalemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS koja se postiže istovremenm primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili alikirena se ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ako se utvrdi da je dvostruka blokada RAAS apsolutno neophodna, mora se sprovoditi isključivo pod nadzorom lekara specijaliste uz često praćenje funkcije bubrega, elektrolita i krvnog pritiska.

Istovremena primena ACE inhibitora i blokatora receptora angiotenzina II se ne sme primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Primena kod dece

Postoji ograničeno iskustvo o efikasnosti i bezbednosti primene enalaprila kod dece sa hipertenzijom starije od 6 godina, ali ne postoje klinička iskustva u pogledu drugih indikacija.. Postoje ograničeni podaci o farmakokinetici kod dece starije od 2 meseca (videti odeljke 4.2, 5.1 i 5.2). Enalapril se ne preporučuje kod dece za druge indikacije osim za hipertenziju.

Ne preporučuje se primena enalaprila kod novorođenčadi i dece sa glomerularnom filtracijom manjom od 30 mL/min/1,73 m2, s obzirom da nema dostupnih podataka (videti odeljak 4.2).

Trudnoća

Tokom trudnoće ne treba započinjati terapiju ACE inhibitorima. Ukoliko nastavak terapije ACE inhibitorima nije neophodan, pacijentkinjama koje planiraju trudnoću treba uvesti druge antihipertenzivne lekove čiji je bezbednosni profil u trudnoći već utvrđen. Kada se trudnoća ustanovi, terapiju ACE inhibitorima treba odmah obustaviti i ako je prikladno primeniti druge terapijske opcije (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Etničke razlike

Kao i drugi ACE inhibitori, i enalapril je manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod ljudi Afro- Američke rase nego kod drugih rasa, verovatno zbog veće prevalence stanja sa niskim nivoom renina kod populacije Afro-Američke rase sa hipertenzijom.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Tablete enalaprila sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Primena indapamida

Posebna upozorenja

Kada je funkcija jetre oštećena, primena diuretika sličnih tiazidima može izazvati hepatičku encefalopatiju, posebno u slučaju poremećene ravnoteže elektrolita. Ako se ovo dogodi primena diuretika mora biti odmah obustavljena.

Fotosenzitivnost

Zapažena je pojava osetljivosti na svetlost pri primeni tiazida i diuretika sličnih tiazidima (videti odeljak 4.8). Ukoliko se fotosenzitivne reakcije jave u toku lečenja, preporučuje se prekid terapije. Ako se ponovna primena diuretika smatra neophodnom, preporučuje se zaštita delova tela koji su izloženi sunčevoj svetlosti ili veštačkom UVA zračenju.

Horioidalna efuzija, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla

Sulfonamidi i njihovi derivati su lekovi koji mogu izazvati idiosinkratsku reakciju, koja dovodi do horioidalne efuzije sa defektima u vidnom polju, prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutno nastajanje smanjene oštrine vida i bola u oku, i obično se javljaju u roku od nekoliko sati do nekoliko nedelja od početka terapije. Nelečeni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Osnovna terapija je obustava primene leka što je pre moguće. Ukoliko intraokularni pritisak ne bude pod kontrolom, može biti potrebno razmotri blagovremeno uvođenje simptomatske terapije ili hirurška intervencija. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu da uključe alergijsku reakciju na sulfonamide i peniciline u anamnezi.

• Posebne mere opreza

Voda i elektroliti

• Koncentracija natrijuma u plazmi

Koncentraciju natrijuma u plazmi treba izmeriti pre početka terapije i zatim redovno kontrolisati. Smanjenje koncentracije natrijuma u plazmi u početku može biti asimptomatsko, stoga je neophodno redovno praćenje koje treba još češće sprovoditi kod starijih pacijenata i pacijenata sa cirozom jetre (videti odeljke 4.8 i 4.9). Primena bilo kog diuretika može izazvati hiponatremiju ponekad sa veoma ozbiljnim posledicama. Hiponatremija sa hipovolemijom može biti odgovorna za dehidrataciju i ortostatsku hipotenziju. Istovremeni gubitak hloridnih jona može dovesti do sekundarne kompenzatorne metaboličke alkaloze: incidenca i stepen ovog efekta su neznatni.

• Koncentracija kalijuma u plazmi

Primena tiazida i srodnih diuretika predstavlja značajan rizik od smanjenja koncentracije kalijuma u krvi i nastanka hipokalemije. Nastanak hipokalemije (<3,4 mmol/L) mora biti sprečen kod visokorizičnih pacijenata, npr. starijih, neuhranjenih i/ili pacijenata kod kojih se primenjuje više lekova istovremeno, pacijenata sa cirozom koji imaju edem i ascites, pacijenata sa koronarnom bolešću i srčanom insuficijencijom. U ovim slučajevima hipokalemija povećava kardiotoksičnost preparata digitalisa i rizik od nastanka aritmija.

Osobe sa produženim QT intervalom su takođe pod rizikom, bez obzira na to da li je uzrok kongenitalan ili jatrogen. Hipokalemija, kao i bradikardija, je tada predisponirajući faktor za nastanak teških aritmija, posebno za torsades de pointes koji mogu biti sa smrtnim ishodom.

U svim navedenim situacijama je potrebno češće praćenje vrednosti koncentracije kalijuma u plazmi. Koncentraciju kalijuma u plazmi treba izmeriti u toku prve nedelje nakon početka terapije.

Otkrivenu hipokalijemiju je potrebno korigovati.

• Koncentracija kalcijuma u plazmi

Tiazidi i srodni diuretici mogu smanjiti izlučivanje kalcijuma putem urina i izazvati blago i prolazno povećanje koncentracije kalcijuma u plazmi. Izražena hiperkalcemija može nastati usled već postojećeg neprepoznatog hiperparatireoidizma.

Terapiju treba prekinuti pre ispitivanja funkcije paratireoidne žlezde.

Koncentracija glukoze u krvi

Praćenje glikemije je važno kod dijabetičara, posebno kada je prisutna i hipokalemija.

Koncentracija mokraćne kiseline

Kod pacijenata sa hiperurikemijom se povećava mogućnost za pojavu napada gihta.

Funkcija bubrega i diuretici

Tiazidi i srodni diuretici su u potpunosti efektivni samo kada je funkcija bubrega očuvana ili minimalno oštećena (koncentracija kreatinina u plazmi manja od 25 mg/L, npr. 220 mikromol/L kod odraslih). Kod starijih pacijenata, koncentracija kreatinina u plazmi se mora prilagoditi u odnosu na godine, telesnu masu i pol.

Hipovolemija, koja je posledica gubitka vode i natrijuma usled primene diuretika na početku terapije, dovodi do smanjenja glomerularne filtracije. Ovo može izazvati povećanje koncentracije uree i kreatinina u plazmi. Ova prolazna funkcionalna insuficijencija bubrega ne ostavlja posledice kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, ali može pogoršati već postojeću insuficijenciju bubrega.

Sportisti

Sportistima skrenuti pažnju na to da lek sadrži aktivnu supstancu koja može dati pozitivnu reakciju na doping testu.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Film tablete indapamida sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Klinička ispitivanja su pokazala da je dvostruka blokada RAAS, istovremenom primenom ACE inhibitora sa antagonistom receptora za angiotenzin II ili aliskirenom, povezana sa češćom pojavom neželjenih dejstava kao što su pojava hipotenzije, hiperkalemije i slabljenje funkcije bubrega (uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa upotrebom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljak 4.3, 4.4 i 5.1)

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma i soli koje sadrže kalijum

Iako vrednosti kalijuma obično ostaju unutar normalnog opsega, kod nekih pacijenata koji primaju enalapril može doći do hiperkalemije. Diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), suplementi kalijuma ili zamenske soli koje sadrže kalijum mogu dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Takođe, potreban je oprez kada se enalapril primenjuje istovremeno sa drugim lekovima koji povećavaju koncentraciju kalijuma u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), jer je poznato da trimetoprim deluje kao amilorid, diuretik koji štedi kalijum. Prema tome, ne preporučuje se kombinovana primena enalaprila sa navedenim lekovima. Ukoliko je indikovana njihova istovremena primena, treba ih primenjivati uz oprez i često pratiti koncentracije kalijuma u serumu.

Ciklosporin

U toku istovremene primene ACE inhibitora i ciklosporina, moguća je pojava hiperkalemije. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Heparin

U toku istovremene primene ACE inhibitora i heparina, moguća je pojava hiperkalemije. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Diuretici (tiazidi ili diuretici Henleove petlje)

Prethodna terapija velikim dozama diuretika može izazvati hipovolemiju i rizik od nastanka hipotenzije pri započinjanju terapije enalaprilom (videti odeljak 4.4). Hipotenzivni efekat može biti smanjen obustavljanjem primene diuretika, povećanjem unosa tečnosti ili soli ili započinjanjem terapije malim dozama enalaprila.

Drugi antihipertenzivi

Istovremena primena ovih lekova može povećati hipotenzivno dejstvo enalaprila. Istovremena primena sa nitroglicerinom i drugim nitratima ili drugim vazodilatatorima, može dodatno smanjiti krvni pritisak.

Litijum

Pri istovremenoj primeni litijuma sa ACE inhibitorima su zabeležena reverzibilna povećanja koncentracije litijuma u krvi i toksičnost. Istovremena primena ACE inhibitora sa tiazidnim diureticima može dodatno povećati koncentraciju litijuma i povećati rizik od toksičnosti litijuma. Ne preporučuje se istovremena primena litijuma sa enalaprilom, izuzev kada se smatra neophodnom, pri čemu je potrebno pažljivo pratiti koncentraciju litijuma u serumu (videti odeljak 4.4).

Triciklični antidepresivi/Antipsihotici/Anestetici/Narkotici

Istovremena primena pojedinih anestetika, tricikličnih antidepresiva i antipsihotika sa ACE inhibitorima, može izazvati dodatno sniženje krvnog pritiska (videti odeljak 4.4).

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2)

Dugoročna primena NSAIL, uključujući inhibitore COX-2 može oslabiti antihipertenzivno dejstvo diuretika i drugih antihipertenzivnih lekova. Zbog toga, antihipertenzivno dejstvo antagonista angiotenzina II receptora ili ACE inhibitora može biti oslabljeno nesteroidnim antiinflamatornim lekovima, uključujući selektivne COX-2 inhibitore.

Istovremena primena NSAIL (uključujući inhibitore COX-2) i antagonista angiotenzin II receptora ili ACE inhibitora ima aditivni uticaj na povećanje koncentracije kalijuma u serumu, što može dovesti do pogoršanja funkcije bubrega. Ovi efekti su uglavnom reverzibilni. Retko se može javiti akutna insuficijencija bubrega, posebno kod pacijenata sa kompromitovanom funkcijom bubrega (kao što su stariji pacijenti ili pacijenti sa hipovolemijom, uključujući i one na terapiji diureticima). Zato, ovu kombinaciju lekova treba sa posebnim oprezom primenjivati kod osoba sa kompromitovanom funkcijom bubrega. Pacijenti treba da budu adekvatno hidrirani i treba razmotriti praćenje funkcije bubrega nakon započinjanja istovremene terapije a zatim periodično tokom trajanja terapije.

Preparati zlata

Nitritoidne reakcije (simptomi uključuju naglo crvenilo lica, mučninu, povraćanje i hipotenziju) su retko zapažene kod pacijenata koji istovremeno dobijaju terapiju injekcijama zlata (natrijum aurotiomalat) i ACE inhibitorima, uključujući enalapril.

Lekovi koji povećavaju rizik za pojavu angioedema

Kontraindikovana je istovremena primena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan zbog povećanog rizika od nastanka angioedema (videti odeljak 4.3 i 4.4).

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanog rizika od nastanka angioedema (videti odeljak 4.4).

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivne efekte ACE inhibitora.

Antidijabetici

Epidemiološke studije ukazuju da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetika (insulin, antidijabetici koji se uzimaju oralno) može pojačati dejstvo na smanjenje koncentracije glukoze u krvi sa rizikom od nastanka hipoglikemije. Ovaj fenomen se uglavnom javlja tokom prvih nedelja istovremene primene ovih lekova (ACE inhibitora i antidijabetika) i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Alkohol

Alkohol pojačava hipotenzivni efekat ACE inhibitora.

Acetilsalicilna kiselina, trombolitici i beta-blokatori

Istovremena primena enalaprila sa acetilsalicilnom kiselinom (u kardiološkim dozama), tromboliticima i beta-blokatorima je bezbedna.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija su rađena samo kod odraslih.

Indapamid

Kombinacije koje se ne preporučuju

Litijum

Istovremena primena litijuma i indapamida dovodi do povećanja koncentracije litijuma u plazmi sa simptomima predoziranja, kao i kod režima ishrane bez unosa soli (smanjeno izlučivanje litijuma putem urina). Međutim, ako se primena diuretika smatra neophodnom, potrebno je pažljivo praćenje koncentracije litijuma u plazmi i prilagođavanje doze.

Kombinacije koje zahtevaju oprez prilikom primene

Lekovi koji izazivaju pojavu torsades de pointes:

• antiaritmici klase Ia (hinidin, hidrohinidin, dizopiramid)
• antiaritmici klase III (amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
• neki antipsihotici:
• fenotiazini (hlorpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin)
• benzamidi (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid)
• butirofenoni (droperidol, haloperidol)
• ostali: bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin i.v, halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksacin, moksifloksacin, vinkamin i.v.

Postoji povećan rizik od nastanka ventrikularnih aritmija, posebno torsades de pointes (hipokalijemija je faktor rizika).

Pratiti eventualnu pojavu hipokalemije i korigovati je pre uvođenja neke od navedenih kombinacija. Takođe, potrebno je praćenje kliničke slike, elektrolita i EKG-a.

Preporučuje se korišćenje preparata koji ne izazivaju torsades de pointes u prisustvu hipokalemije.

NSAIL (sistemska primena), uključujući selektivne inhibitore COX-2, velike doze salicilne kiseline (≥3 g/dan)

Moguće je smanjenje antihipertenzivnog dejstva indapamida.

Postoji rizik od nastanka akutne insuficijencije bubrega kod dehidriranih pacijenata (smanjena glomerularna filtracija). Potrebno je pacijenta hidrirati i pratiti funkciju bubrega na početku terapije.

ACE inhibitori

Postoji rizik od nastanka nagle hipotenzije i/ili akutne insuficijencije bubrega kada se terapija ACE inhibitorima započinje u prisustvu već postojeće hiponatremije (posebno kod pacijenata sa stenozom renalne arterije).

Kod pacijenata sa hipertenzijom kod kojih je prethodna terapija diureticima izazvala hiponatremiju, neophodno je:

• ili prekinuti terapiju diureticima 3 dana pre početka terapije ACE inhibitorima, i zatim ponovno uvesti hipokalemični diuretik, ako je neophodno ili
• primeniti manje početne doze ACE inhibitora i povećavati ih postepeno.

Kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom terapiju početi malim dozama ACE inhibitora, po mogućstvu nakon smanjenja doze istovremeno primenjenog hipokalemičnog diuretika.

Kod svih pacijenata je potrebno pratiti funkciju bubrega (merenjem koncentracije kreatinina u plazmi) tokom prvih nedelja terapije ACE inhibitorima.

Ostali preparati koji izazivaju hipokalemiju: amfotericin B (i.v), gluko- i mineralokortikoidi (sistemska primena), tetrakosaktid, stimulativni laksativi

Postoji povećan rizik od nastanka hipokalemije (aditivni efekat). Pratiti koncentraciju kalijuma u plazmi i korigovati hipokalemiju ako je potrebno, posebno u slučaju istovremene primene sa preparatima digitalisa.

Preporučuje se upotreba nestimulativnih laksativa.

Baklofen

Istovremena primena pojačava antihipertenzivni efekat. Preporučuje se hidriranje pacijenta i praćenje funkcije bubrega na početku terapije.

Preparati digitalisa

Hipokalemija pogoduje pojavi toksičnih efekata digitalisa. Potrebno je praćenje koncentracije kalijuma u plazmi i EKG-a i, po potrebi, prilagođavanje terapije.

Kombinacije koje zahtevaju poseban oprez:

Alopurinol

Istovremena primena sa indapamidom može povećati incidencu reakcija preosetljivosti na alopurinol.

Kombinacije koje treba razmotriti

Diuretici koji štede kalijum (amilorid, spironolakton, triamteren)

Iako je kombinovana primena korisna kod nekih pacijenata, može se javiti hipokalemija ili hiperkalemija (posebno kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega ili dijabetesom). Potrebno je pratiti koncentraciju kalijuma u plazmi i EKG, i ako je neophodno, razmotriti dalju primenu.

Metformin

Postoji povećan rizik od pojave laktoacidoze pri primeni istovremenoj primeni indapamida sa metforminom, usled mogućnosti nastanka funkcionalne insuficijencije bubrega povezane sa primenom diuretika, posebno diuretika Henleove petlje. Ne treba primenjivati metformin kada koncentracija kreatinina u plazmi prelazi 15 mg/L (135 mikromol/L) kod muškaraca i 12 mg/L (110 mikromol/L) kod žena.

Kontrastna sredstva koja sadrže jod

U slučaju dehidratacije izazvane diureticima postoji povećan rizik od nastanka akutne insuficijencije bubrega, posebno kada se primenjuju velike doze kontrastnih sredstava koja sadrže jod.

Pre primene kontrastnog sredstva sa jodom potrebna je rehidracija pacijenta.

Antidepresivi slični imipraminu, neuroleptici

Pri istovremenoj primeni sa ovim lekovima dolazi do pojačanja antihipertenzivnog dejstva indapamida i povećanog rizika od nastanka ortostatske hipotenzije (aditivni efekat).

Kalcijum (soli)

Postoji rizik od nastanka hiperkalcemije usled smanjeng izlučivanja kalcijuma putem urina.

Ciklosporin, takrolimusPri istovremenoj primeni indapamida sa ovim lekovima postoji rizik od povećanja koncentracije kreatinina u plazmi, bez promena u koncentraciji ciklosporina, čak i u odsustvu dehidratacije i hiponatremije.

Kortikosteroidi, tetrakosaktid (sistemska primena)

Dolazi do smanjenja antihipertenzivnog efekta usled zadržavanja vode i soli izazvanih primenom kortikosteroida.

Trudnoća

Enalapril

Epidemiološki dokazi koji se tiču teratogenog dejstva ACE inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće, nisu konačni; međutim, ne može se isključiti malo povećanje rizika. Kod pacijentkinja koje planiraju trudnoću treba preći na druge terapijske opcije lečenja hipertenzije čiji je bezbednosni profil u trudnoći potvrđen, osim u slučajevima kada se terapija ACE inhibitorima smatra neophodnom. Odmah po utvrđivanju trudnoće, terapiju ACE inhibitorima treba prekinuti i ako je moguće započeti lečenje drugom terapijskom opcijom.

Terapija ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg trimestra izaziva fetotoksične efekte (smanjenu funkciju bubrega, oligohidramnion, kasnu osifikaciju kostiju lobanje) i neonatalnu toksičnost (insuficijenciju bubrega, hipotenziju, hiperkalemiju) (videti odeljak 5.3). Zabeleženi su slučajevi oligohidramniona kod majki, što verovatno predstavlja smanjenu funkciju bubrega fetusa, a imalo za posledicu pojavu zgrčenih ekstremiteta, kraniofacijalnih deformiteta i hipoplastičnog razvoja pluća.

Ako su ACE inhibitori primenjivani tokom drugog trimestra trudnoće, preporučuje se utrazvučni pregled funkcije bubrega i kostiju lobanje.

Odojčad majki koje su bile na terapiji ACE inhibitorima treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Indapamid

Ne postoje podaci ili postoji ograničen broj podataka (manje od 300 ishoda trudnoće) o upotrebi indapamida kod trudnica. Produžena izloženost tiazidima tokom trećeg trimestra trudnoće može da redukuje plazma volumen majke, kao i uteroplacentarni protok, što može uzrokovati feto-placentarnu ishemiju i zaostajanje rasta. Studije na životinjama nisu ukazivale na štetne efekte u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3).

Kao mera predostrožnosti, preporučljivo je izbegavati upotrebu indapamida tokom trudnoće.

Dojenje

Enalapril

Ograničeni farmakokinetički podaci pokazuju veoma male koncentracije enalaprila u mleku (videti odeljak 5.2). Iako ove koncentracije nisu klinički značajne, primena enalaprila tokom dojenja se ne preporučuje ako je dete rođeno pre termina i u toku prvih nekoliko nedelja posle porođaja zbog mogućeg rizika od nastanka kardiovaskularnih i renalnih neželjenih dejstava, i zbog nedovoljnog kliničkog iskustva. Primena enalaprila za vreme dojenja starije odojčadi može se razmotriti ukoliko je terapija neophodna za majku, pri čemu dete treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave neželjenih reakcija.

Indapamid

Nema dovoljno informacija o izlučivanju indapamida/metabolita u majčino mleko. Moguća je pojava reakcije preosetljivosti na derivate sulfonamide i hipokalemije. Rizik po novorođenčad/odojčad se ne može isključiti.

Indapamid je blisko srodan tiazidnim diureticima, koji su povezani sa smanjenjem ili čak supresijom lučenja mleka kada se primenjuju tokom dojenja.

Indapamid ne treba primenjivati tokom dojenja.

Plodnost

Indapamid

Studije reproduktivne toksičnosti su pokazale da nema uticaja na plodnost kod mužjaka i ženki pacova (videti odeljak 5.3). Ne očekuje se nikakav uticaj na plodnost kod ljudi.

Treba uzeti u obzir da se prilikom primene enalaprila povremeno mogu javiti vrtoglavica ili osećaj umora.

Indapamid

Indapamid ne utiče na sposobnost rasuđivanja, ali se u pojedinim slučajevima mogu javiti različite reakcije povezane za sniženjem krvnog pritiska, naročito pri početku terapije ili pri uvođenju dodatnog antihipertenzivnog leka. Kao posledica, može biti oslabljena sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Pri primeni enalaprila u kliničkim studijama i u periodu postmarketinškog praćenja zabeležena su sledeća neželjena dejstva:

*Stope učestalosti su bile komparabilne sa onima u placebo i aktivnoj kontrolnoj grupi u kliničkim ispitivanjima.

Indapamid

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljena neželjene reakcije su reakcije preosetljivosti, uglavnom dermatološke, kod osoba koje imaju predispoziciju za alergijske i astmatične reakcije, kao i makulopapularni osip.

Tokom kliničkih ispitivanja prijavljena je hipokalemija (koncentracija kalijuma u plazmi <3,4 mmol/L) kod 25% pacijenata, a koncentracija kalijuma u plazmi <3,2 mmol/L kod 10% pacijenata nakon 4 do 6 nedelja lečenja. Nakon 12 nedelja lečenja prosečno smanjenje koncentracije kalijuma u plazmi iznosilo je 0,41 mmol/L.

Većina neželjenih reakcija koje se odnose na kliničke ili laboratorijske parametare su dozno zavisne. Sledeća neželjena dejstva su zabeležena tokom lečenja indapamidom:

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

Fax: + 381 (0)11 39 51 131

Website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Enalapril

Dostupni su ograničeni podaci o predoziranju kod ljudi. Kao najznačajniji simptom predoziranja do sada zabeležena je izražena hipotenzija, koja se javlja 6 sati nakon uzimanja leka, istovremeno sa pojavom blokade renin-angiotenzin sistema i stuporom. Simptomi koji se mogu javiti pri predoziranju ACE inhibitorima su cirkulatorni šok, poremećaji ravnoteže elektrolita, insuficijencija bubrega, hiperventilacija, tahikardija, palpitacije, bradikardija, vrtoglavica, anksioznost i kašalj. Nakon uzimanja 300 mg, odnosno 440 mg enalaprila, zapažene su koncentracije u serumu 100, odnosno 200 puta veće od onih nakon primene terapijskih doza.

Preporučena terapija predoziranja podrazumeva i.v. infuziju fiziološkog rastvora. Ako se javi hipotenzija, pacijenta postaviti u šok položaj. Može biti razmotrena i primena infuzije angiotenzina II i/ili intravenskih kateholamina, ako su dostupni. Ako se ingestija dogodila nedavno, primeniti mere za eliminaciju enalapril maleata (npr. povraćanje, gastričnu lavažu, primenu adsorbensa i natrijum sulfat). Enalaprilat se može ukloniti iz cirkulacije hemodijalizom (videti odeljak 4.4). Pejsmejker je indikovan kod bradikardije rezistentne na terapiju. Neprestano treba pratiti vitalne znake i koncentracije elektrolita i kreatinina u serumu.

Indapamid

Indapamid nije toksičan u dozi do 40 mg, što je 16 puta veća doza od terapijske doze.

Znaci akutnog trovanja pre svega se manifestuju kroz poremećaj ravnoteže vode i elektrolita (hiponatremija, hipokalemija). Postoji mogućnost pojave mučnine, povraćanja, hipotenzije, grčeva, vertiga, pospanosti, konfuzije, poliurije ili oligurije koja se može razviti do anurije (usled hipovolemije).

Početne terapijske mere podrazumevaju brzu eliminaciju indapamida gastričnom lavažom i/ili primenom aktivnog uglja, nakon čega je potrebno stabilizovati narušenu ravnotežu vode i elektrolita, i to u specijalizovanim zdravstvenim ustanovama.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem, inhibitori ACE i diuretici

ATC šifra: C09BA02

Enalapril

Enalapril-maleat je so enalaprila, derivat dve aminokiseline, L-alanina i L-prolina. Angiotenzin konvertujući enzim (ACE) je peptidil dipeptidaza, koja katalizuje konverziju angiotenzina I u presornu supstancu angiotenzin II. Nakon resorpcije, enalapril se hidrolizuje u enalaprilat, koji inhibira ACE. Inhibicija ACE dovodi do smanjenja koncentracije angiotenzina II u plazmi, što dovodi do povećane aktivnosti renina u plazmi (usled blokade negativne povratne sprege oslobađanja renina), i smanjene sekrecije aldosterona.

ACE je identičan kininazi II. Stoga, enalapril može takođe blokirati degradaciju bradikinina, snažnog vazodepresornog peptida. Ipak, značaj ovoga mehanizma u terapijskom delovanju enalaprila još uvek nije u potpunosti razjašnjen.

Mehanizam dejstva

Iako se smatra da je primarni mehanizam kojim enalapril snižava krvni pritisak supresija renin- angiotenzin-aldosteron sistema, antihipertenzivno dejstvo enalaprila postoji i kod pacijenata sa hipertenzijom sa smanjenim nivoom renina.

Farmakodinamski efekti

Primena enalaprila kod pacijenata sa hipertenzijom dovodi do smanjenja krvnog pritiska i u položaju supinacije i u stojećem položaju, bez značajnog povećanja srčane frekvence.

Simptomatska posturalna hipotenzija se retko javlja. Kod nekih pacijenata sniženje krvnog pritiska na optimalne vrednosti se može javiti tek posle nekoliko nedelja terapije. Nagli prestanak terapije enalaprilom ne dovodi do brzog porasta krvnog pritiska.

Efektivna inhibicija aktivnosti ACE se obično javlja 2 do 4 sata nakon oralne primene pojedinačne doze. Početak antihipertenzivne aktivnosti se obično uočava nakon 1 sata, sa maksimalnim sniženjem krvnog pritiska nakon 4 do 6 sati od primene. Trajanje antihipertenzivne aktivnosti je dozno zavisno. Međutim, pri preporučenim dozama, antihipertenzivno i hemodinamsko dejstvo se održava najmanje 24 sata.

U hemodinamskim ispitivanjima kod pacijenata sa esencijalnom hipertenzijom, sniženje krvnog pritiska je praćeno smanjenjem perifernog arterijskog otpora i povećanjem srčane ejekcije sa blagom ili bez promene srčane frekvencije. Nakon primene enalaprila došlo je do povećanja u renalnom protoku krvi; glomerularna filtracija je ostala nepromenjena. Nije bilo znakova o zadržavanju vode ili natrijuma. Međutim, kod pacijenata koji su i pre početka primene leka imali smanjenu glomerularnu filtraciju, uglavnom je dolazilo do povećanja stope filtracije.

U kratkoročnim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa dijabetesom i pacijenata bez dijabetesa sa oboljenjem bubrega, zapaženo je smanjenje albuminurije i urinarne ekskrecije IgG i ukupnih urinarnih proteina nakon primene enalaprila.

Kada se primenjuju zajedno sa tiazidnim diureticima, efekti enalaprila na sniženje krvnog pritiska su aditivni. Enalapril može smanjiti ili sprečiti razvoj hipokalemije izazvane tiazidima.

Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom na terapiji digitalisom ili diureticima, terapija enalaprilom je povezana sa smanjenjem perifernog otpora i krvnog pritiska. Zapažen je porast srčane ejekcije, dok se puls (koji je uglavnom povećan kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom) smanjio. Takođe je smanjen pritisak u pulmonalnoj kapilarnoj mreži. Takođe su poboljšani tolerancija napora i stepen težine srčane insuficijencije, mereni prema kriterijumima NYHA (engl. New York Heart Association). Ova dejstva su se nastavila tokom dugoročne terapije.

Kod pacijenata sa blagom do umerenom srčanom insuficijencijom, enalapril usporava razvoj srčane dilatacije/uvećanja i insuficijencije, što se ogleda u smanjenju end-dijastolnog i end-sistolnog volumena leve komore i poboljšanju ejekcione frakcije.

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Dva velika randomizirana, kontrolisana ispitivanja ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) ispitivala su istovremenu primenu ACE inhibitora i blokatora receptora za angiotenzin II.

ONTARGET je ispitivanje koje je sprovedeno kod pacijenata koji su imali kardiovaskularna ili cerebrovaskularna oboljenja u anamnezi ili dijabetes tip 2 uz dokazano oštećenje ciljnih ograna.

VA NEPHRON-D je ispitivanje sprovedeno kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 i dijabetesnom nefropatijom.

Ova ispitivanja nisu pokazala značajan povoljan uticaj na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, ali je uočen povećan rizik od nastanka hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa primenom monoterapije. S obzirom na njihova slična farmakokinetička svojstva, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II. ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II se stoga ne smeju istovremeno primenjivati kod pacijenata koji boluju od dijabetesne nefropatije.

ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je ispitivanje koje je dizajnirano za procenu koristi od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorima ili blokatorima receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnim oboljenjem ili oboje. Ispitivanje je prekinuto ranije nego što je planirano zbog povećanog rizika od neželjenog ishoda. I kardiovaskularna smrt i moždani udar su se numerički češće javljali u grupi koja je dobijala aliskiren nego u placebo grupi. Neželjena dejstva kao i ozbiljna neželjena dejstva od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i oštećena

funkcija bubrega) bila su učestalije zabeležena u grupi koja je dobijala aliskiren nego u onoj koja je dobijala placebo.

Klinička efikasnost i bezbednost

Multicentrična, randomizirana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija (SOLVD Studija prevencije) ispitivala je populaciju sa asimptomatskom disfunkcijom leve komore (LVEF< 35%). 4228 pacijenata je randomizovano na primenu placeba (n=2117) ili enalaprila (n=2111). U grupi koja je primala placebo, 818 pacijenata je imalo srčanu insuficijenciju ili je umrlo (38,6%) u poređenju sa 630 u grupi koja je primala enalapril (29,8%) (redukcija rizika: 29%, 95% CI; 21-36%; p<0,001). 518 pacijenata u grupi koja je primala placebo (24,5%) i 434 u grupi koja je primala enalapril (20,6%) umrlo je ili je bilo hospitalizovano zbog novonastale ili pogoršanja već postojeće srčane insuficijencije (redukcija rizika: 20%, 95% CI, 9-30%; p<0,001).

Multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija (SOLVD Studija terapije) ispitivala je populaciju sa simptomatskom kongestivnom srčanom insuficijencijom izazvanom sistolnom disfunkcijom (ejekciona frakcija < 35%). 2569 pacijenata, koji su na konvencionalnoj terapiji za srčanu insuficijenciju, je randomizirano na primenu placeba (n=1284) ili enalaprila (n=1285). Zabeleženo je 510 smrtnih ishoda u grupi koja je primala placebo (39,7%), u poređenju sa 452 u grupi koja je primala enalapril (35,2%) (redukcija rizika: 16%; 95% CI, 5-26 %; p=0,0036). Zabeležen je 461 smrtni slučaj zbog kardiovaskularnih uzroka u grupi koja je primala placebo u poređenju sa 399 u grupi koja je primala enalapril (redukcija rizika 18%, 95% CI, 6-28 %, p<0,002) uglavnom usled smanjenja smrti zbog progresivne srčane insuficijencije (251 u placebo grupi nasuprot 209 u grupi na enalaprilu, redukcija rizika 22%, 95% CI, 6-35%). Manje pacijenata je umrlo ili je bilo hospitalizovano zbog pogoršanja srčane insuficijencije (736 u grupi na placebu i 613 u grupi na enalaprilu; redukcija rizika 26 %; 95% CI; 18-34%; p<0,0001). Generalno u SOLVD studiji, kod pacijenata sa disfunkcijom leve komore, enalapril je smanjio rizik od infarkta miokarda za 23% (95% CI, 11-34 %; p<0,001) i smanjio rizik od hospitalizacije usled nestabilne angine pektoris za 20% (95% CI, 9-29%; p<0,001).

Pedijatrijska populacija

Dostupna su ograničena iskustva u primeni enalaprila kod hipertenzivne pedijatrijske populacije starije od 6 godina. U kliničkoj studiji koja uključuje 110 hipertenzivnih pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 16 godina sa telesnom masom ≥20 kg i glomerularnom filtracijom >30 mL/min/1,73 m2, pacijenti koji su imali manje od 50 kg primali su 0,625, 2,5 ili 20 mg enalaprila dnevno, a pacijenti koji su imali 50 kg i više primali su 1,25, 5 ili 40 mg enalaprila dnevno. Primena enalaprila jednom dnevno snizila je krvni pritisak na dozno zavisan način. Dozno zavisno antihipertenzivno dejstvo enalaprila bilo je dosledno kroz sve podgrupe (godine, stepen Tanerove skale, pol, rasa). Međutim, najmanje primenjene doze, 0,625 mg i 1,25 mg koje prosečno odgovaraju vrednosti od 0,02 mg/kg jednom dnevno, nisu dale konzistentan antihipertenzivni efekat. Maksimalna ispitivana doza je bila 0,58 mg/kg (do 40 mg) jednom dnevno. Profil neželjenih dejstava kod pedijatrijskih pacijenata se ne razlikuje od onog koji je zabeležen kod odraslih.

Indapamid

Mehanizam dejstva

Indapamid je netiazidni sulfonamid sa indolskim prstenom, koji pripada diureticima. U dozi od 2,5 mg dnevno pokazuje produženu antihipertenzivnu aktivnost kod hipertenzivnih pacijenata.

Farmakodinamski efekti

Studije doze-efekta pokazale su da je pri dozi od 2,5 mg dnevno antihipertenzivni efekat maksimalan, a diuretički efekat je subklinički.

Pri dozi od 2,5 mg dnevno, indapamid snižava vaskularnu hiperreaktivnost na noradrenalin kod hipertenzivnih pacijenata i smanjuje ukupni periferni otpor i otpor u arteriolama.

Ekstrarenalni mehanizam dejstva u sklopu antihipertenzivnog efekta se ogleda u održavanju antihipertenzivnog dejstva kod pacijenata čiji bubrezi nisu u funkciji.

Vaskularni mehanizam dejstva indapamida uključuje:

• redukciju kontraktilnosti vaskularnog glatkog mišića usled modifikacije transmembranske razmene jona, uglavnom kalcijuma
• vazodilataciju usled stimulacije sinteze prostaglandina PGE2 i vazodilatatora i antagregatora krvnih pločica prostaciklina PGI2
• potenciranje vazodilatatornog dejstva bradikinina

Takođe je pokazano da indapamid pri kratkoročnoj, srednjeročnoj i dugoročnoj terapiji kod hipertenzivnih pacijenta

• smanjuje hipertrofiju leve komore
• ne dovodi do promena u metabolizmu lipida: triglicerida, LDL holesterola i HDL holesterola
• ne menja metabolizam glukoze čak ni kod hipertenzivnih pacijenata sa dijabetesom. Normalizacija krvnog pritiska i značajna redukcija mikroalbuminurije su zapaženi nakon produžene primene kod hipertenzivnih pacijenata sa dijabetesom.

Na kraju, istovremena primena indapamida sa drugim antihipertenzivima (beta-blokatorima, blokatorima kalcijumskih kanala, ACE inhibitorima) dovodi do poboljšane kontrole hipertenzije sa većim procentom odgovora na terapiju, nego kod primene samo jednog antihipertenziva.

Enalapril

Resorpcija

Enalapril se brzo resorbuje nakon oralne primene sa maksimalnim koncentracijama u serumu nakon 1 sata. Na osnovu količine u urinu, resorpcija enalaprila nakon oralne primene je oko 60%. Na resorpciju enalaprila ne utiče prisustvo hrane u gastrointestinalnom traktu.

Nakon resorpcije enalapril se brzo i ekstenzivno hidrolizuje u enalaprilat, snažan ACE inhibitor. Maksimalne koncentracije enalaprilata u serumu se postižu oko 4 sata nakon oralne primene. Poluvreme eliminacije enalaprilata nakon ponovljenog doziranja enalaprila je 11 sati. Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, serumske koncentracije enalaprilata u ravnotežnom stanju se postižu nakon 4 dana primene.

Distribucija

U opsegu terapijski relevantnih koncentracija, vezivanje enalaprilata za proteine plazme ne prelazi 60%.

Biotransformacija

Osim konverzije u enalaprilat, nema dokaza o značajnijem metabolizmu enalaprila.

Eliminacija

Ekskrecija enalaprilata je primarno putem bubrega. Glavne komponente u urinu su enalaprilat (oko 40%) i intaktni enalapril (oko 20%).

Rizične populacije

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Koncentracije enalaprila i enalaprilata u plazmi su povećane kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Kod pacijenata sa blagom do umerenom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 40-60 mL/min), vrednost PIK enalaprilata u ravnotežnom stanju je bila približno 2 puta veća nego kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega nakon primene 5 mg jednom dnevno. Kod teške insuficijencije bubrega (klirens kreatinina ≤30 mL/min), vrednost PIK je povećana približno 8 puta. Kod ovih pacijenata efektivno poluvreme eliminacije enalaprilata nakon primene više doza enalapril- maleata je produženo i postizanje ravnotežnog stanja je odloženo (videti odeljak 4.2). Enalaprilat se može ukloniti iz cirkulacije hemodijalizom. Klirens dijalize je 62 mL/min.

Deca i adolescenti

Studija farmakokinetike sa ponovljenim doziranjem je sprovedena kod 40 hipertenzivnih pedijatrijskih pacijenata muškog i ženskog pola uzrasta od 2 meseca do 16 godina, nakon oralne primene od 0,07 mg/kg do 0,14 mg/kg enalapril-maleata dnevno. Nije bilo značajnih razlika u farmakokinetici enalaprilata kod dece u poređenju sa već postojećim podacima za odrasle. Zapaženo je povećanje vrednosti PIK (normalizovano u odnosu na dozu po telesnoj masi) sa povećanjem uzrasne dobi; međutim, povećanje vrednosti PIK nije zabeleženo kada su podaci normalizovani prema površini tela. U ravnotežnom stanju, poluvreme eliminacije enalaprilata iznosi 14 sati.

Laktacija

Nakon pojedinačne oralne doze od 20 mg primenjene kod 5 žena nakon porođaja, prosečne maksimalne koncentracije enalaprila u mleku su bile 1,7 mikrograma/L (od 0,54 do 5,9 mikrograma/L) 4 do 6 sati nakon primene. Prosečna maksimalna koncentracija enalaprilata je bila 1,7 mikrograma/L (od 1,2 do 2,3 mikrograma/L); vreme postizanja maksimalnih koncentracija je bilo različito tokom perioda od 24 sati. Uzimajući u obzir maksimalne koncentracije u mleku, procenjeni maksimalni unos kod dece koja se hrane samo majčinim mlekom bi bio oko 0,16% doze prilagođene masi majke.

Žene koje su oralno uzimale 10 mg enalaprila dnevno tokom 11 meseci, imale su maksimalne koncentracije enalaprila u mleku od 2 mikrograma/L 4 sata nakon primene i maksimalne koncentracije enalaprilata od 0,75 mikrograma/L 9 sati nakon primene. Ukupna koncentracija enalaprila i enalaprilata merenih u mleku tokom 24 sata bile su 1,44 mikrograma/L, odnosno 0,63 mikrograma/L. Koncentracije enalaprilata u mleku nije bilo moguće registrovati (<0,2 mikrograma/L) 4 sata nakon primene pojedinačne doze enalaprila od 5 mg kod jedne žene i 10 mg kod dve žene; koncentracije enalaprila nisu bile određivane.

Indapamid

Resorpcija

Indapamid se brzo i u potpunosti resorbuje nakon oralne primene. Maksimalna koncentracija u krvi se postiže za 1 do 2 sata nakon primene.

Distribucija

Indapamid je koncentrovan u eritrocitima i 79% je vezan za protein plazme i eritrocite. Prolazi kroz vaskularni zid glatkih vaskularnih mišića zahvaljujući svojoj velikoj liposolubilnosti.

Metabolizam

70% jedne oralne doze se eliminiše putem bubrega i 23% gastrointestinalnim traktom. Indapamid se u značajnoj meri metaboliše, do 7% u nepromenjenom obliku se može detektovati u urinu tokom 48 sati od primene leka. Poluživot (β faza) indapamida iznosi približno 15-18 sati.

Enalapril

Pretklinički podaci o enalaprilu ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude na osnovu konvencionalnih studija o farmakologiji bezbednosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenom potencijalu. Studije reproduktivne toksičnosti ukazuju da enalapril nema uticaja na plodnost i reproduktivnu sposobnost kod pacova, i nije teratogen. U studiji na ženkama pacova kod kojih je primenjen enalapril pre parenja i tokom gestacije, došlo je do povećane incidence smrti mladunaca tokom dojenja. Dokazano je da enalapril prolazi placentu i izlučuje se u mleko. Utvrđeno je da su ACE inhibitori fetotoksični (izazivaju oštećenje i/ili smrt fetusa) kada se daju u toku drugog ili trećeg trimestra.

Indapamid

Indapamid je prilikom testiranja dao negativne rezultate na mutagena i kancerogena svojstva.

Najveće doze primenjene oralno na različitim životinjskim vrstama (40 do 8000 puta veće od terapeutske doze) su pokazale pogoršanja diuretskih svojstava indapamida. Glavni simptomi trovanja tokom studija akutne toksičnosti sa indapamidom primenjenim intravenski ili intraperitonealno su u vezi sa farmakološkim dejstvom indapamida, kao što je bradipneja i periferna vazodilatacija.

Studije reproduktivne toksičnosti nisu pokazale embriotoksičnost i teratogenost. Plodnost nije bila oštećena ni kod mužjaka, ni ženki pacova.

Tablete sa enalaprilom (veće tablete)

• Laktoza, monohidrat;
• Magnezijum-karbonat, teški;
• Želatin;
• Krospovidon;
• Magnezijum-stearat.

Film tablete sa indapamidom (manje, film tablete)

Jezgro tablete:

• Laktoza, monohidrat;
• Povidon;
• Krospovidon;
• Magnezijum-stearat;
• Natrijum-laurilsulfat;
• Talk.

Film obloga tablete:

• Hipromeloza;
• Makrogol 6000;
• Talk;
• Titan-dioksid (E171, C.I.77891).

Nema podataka o inkompatibilnosti.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage.

Unutrašnje pakovanje je cold-form/Al blister (OPA/Al/PVC folija). Jedan blister sadrži 5 tableta sa enalapril-maleatom i 5 film tableta sa indapamidom.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži tri blistera sa po 5 tableta sa enalapril- maleatom i 5 film tableta sa indapamidom (ukupno 15 tableta sa enalapril-maleatom i 15 film tableta sa indapamidom) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Enzix je zajedničko pakovanje dva različita leka, enalaprila i indapamida.

Aktivna supstanca u tabletama enalaprila (veće tablete) je enalapril-maleat, koji pripada grupi lekova koji s nazivaju ACE inhibitori (inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima).

Koristi se za lečenje povišenog krvnog pritiska (hipertenzije).

Ovaj lek deluje tako što širi Vaše krvne sudove. Na ovaj način snižava Vaš povišen krvni pritisak. Dejstvo enalaprila počinje u roku od sat vremena od uzimanja leka i traje najmanje 24 sata. Kod nekih pacijenata će biti potrebno nekoliko nedelja terapije kako bi enalapril ispoljio svoje najbolje dejstvo na snižavanje krvnog pritiska.

Aktivna supstanca film tableta (manje, film tablete) je indapamid koji pripada grupi lekova koji se nazivaju diuretici (lekovi koji povećavaju količinu izlučene mokraće iz organizma) i takođe dovode do sniženja krvnog pritiska kod odraslih. Većina diuretika povećava količinu izlučene mokraće koju proizvode bubrezi. Ipak, indapamid se razlikuje od ostalih diuretika, jer samo blago povećava stvaranje tj. izlučivanje mokraće. Takođe, indapamid širi krvne sudove, tako da krv može lakše da cirkuliše. Ovo pomaže kod snižavanja krvnog pritiska.

Lek Enzix se koristi u lečenju povišenog krvnog pritiska kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji enalaprilom u dozi od 10 mg i indapamidom u dozi od 2,5 mg.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na enalapril-maleat (ili druge slične lekove, poznate kao ACE inhibitore), indapamid ili druge sulfonamide, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ukoliko ste bilo kada imali oticanje lica, usana, jezika ili grla, što je dovelo do otežanog gutanja ili disanja (angioedem) iz nepoznatog uzroka ili je to nasledno;
• ukoliko ste trudni 3 meseca ili duže (najbolje je izbegavati primenu leka i u ranoj trudnoći) (videti odeljak „Trudnoća i dojenje“);
• ukoliko imate šećernu bolest ili probleme sa bubrezima, a za snižavanje krvnog pritiska uzimate lek koji sadrži aliskiren;
• ukoliko imate teško oboljenje bubrega;
• ukoliko imate teško oboljenje jetre ili bolujete od hepatičke encefalopatije (poremećaj funkcije jetre koji utiče i na funkciju mozga i centralnog nervnog sistema);
• ukoliko imate smanjenu koncentraciju kalijuma u krvi (hipokalemija);
• ukoliko ste uzimali ili trenutno uzimate sakubitril/valsartan, lek koji se koristi za lečenje vrste dugotrajne (hronične) srčane insuficijencije kod odraslih osoba, jer je povećan rizik od nastanka angioedema (brz nastanak otoka ispod kože u predelu grla).

Nemojte uzimati lek Enzix ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas. Ukoliko niste sigurni, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu pre uzimanja leka.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Enzix. Upozorite Vašeg lekara:

• ukoliko imate problema sa srcem (uključujući i poremećaj srčanog ritma);
• ukoliko imate problema sa krvnim sudovima mozga;
• ukoliko imate poremećaje krvi kao što su smanjen broj ili potpuni nedostatak belih krvnih zrnaca (neutropenija/agranulocitoza), smanjen broj krvnih pločica (trombocitopenija) ili smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija);
• ukoliko imate neko oboljenje jetre;
• ukoliko imate oboljenje bubrega (uključujući i transplantaciju bubrega). To može dovesti do povećane koncentracije kalijuma u krvi, što može biti ozbiljno. Lekar će možda morati da prilagođava dozu leka ili da prati koncentraciju kalijuma u Vašoj krvi (videti i odeljak „Lek Enzix ne smete uzimati“);
• ukoliko treba da proverite funkciju paratiroidne žlezde;
• ukoliko ste na dijalizi;
• ukoliko ste nedavno puno povraćali i/ili imali težak proliv;
• ukoliko ste na dijeti sa ograničenim unosom soli, uzimate nadoknadu za kalijum, lekove koji štede kalijum ili lekove koji mogu povećati koncentraciju kalijuma u Vašoj krvi (npr. heparin

- lek koji se koristi za prevenciju krvnih ugrušaka, svi lekovi koji sadrže trimetoprim, kao što je kotrimoksazol (lek koji se koristi za lečenje infekcija));

• ukoliko ste stariji od 70 godina;
• ukoliko imate šećernu bolest. Morate da pratite koncentraciju šećera u krvi da biste izbegli preterano smanjenje koncentracije glukoze u krvi, posebno u toku prvog meseca terapije. Koncentracija kalijuma u krvi takođe može biti povećana;
• ukoliko ste imali alergijske reakcije sa otokom lica, usana, jezika ili grla sa otežanim gutanjem ili disanjem. Treba da znate da pacijenti crne rase imaju povećan rizik od ovih neželjenih reakcija kod primene ACE inhibitora;
• ukoliko imate nizak krvni pritisak (može Vam se javiti nesvestica ili vrtoglavica, naročito u stojećem položaju);
• ukoliko imate giht;
• ukoliko imate kolagenu vaskularnu bolest (npr. lupus eritematozus, reumatoidni artritis ili sklerodermiju), na terapiji ste imunosupresivima ili uzimate alopurinol (lek za lečenje gihta) ili prokainamid (za lečenje poremećaja srčanog ritma), ili bilo koju kombinaciju od navedenog;
• ukoliko uzimate lek koji sadrži neprilizin inhibitor, kao što je sakubitril (dostupan kao fiksna kombinacija sa valsartanom), koji se koristi kod pacijenata sa srčanom isuficijencijom;
• ukoliko uzimate bilo koji od sledećih lekova koji se koristi u lečenju povišenog pritiska:
• blokator receptora angiotenzina II (ARB) (takođe poznati kao sartani- npr. valsartan, telmisartan, irbesartan, itd), posebno ako imate probleme sa bubrezima povezane sa šećernom bolešću;
• Aliskiren;
• ukoliko tokom primene leka kašljete;
• ukoliko primetite da Vam se naglo smanjila oštrina vida ili imate bolove u oku; u tom slučaju se odmah obratite lekaru. Ovo mogu biti simptomi nakupljanja tečnosti u vaskularnom sloju oka (horioidalna efuzija) ili povećanja pritiska u Vašem oku i može se dogoditi tokom nekoliko sati do nedelju dana od početka primene leka Enzix. Ovo može dovesti do trajnog gubitka vida, ukoliko se ne leči. Ukoliko ste ranije imali alergiju na penicilin ili sulfonamid, kod Vas postoji povećan rizik za pojavu ovih simptoma.

Vaš lekar će u redovnim intervalima proveravati funkciju Vaših bubrega, krvni pritisak kao i koncentraciju elektrolita (kalijuma) u krvi.

Vaš lekar Vam može dati da uradite testove krvi da proveri koliko je mala koncentracija natrijuma ili kalijuma iIi koliko je velika koncentracija kalcijuma.

Pogledajte takođe odeljak “Lek Enzix ne smete uzimati”.

Morate reći svom lekaru ako mislite da ste (ili možda jeste) trudni. Ovaj lek se ne preporučuje u ranoj trudnoći i ne sme se uzimati ukoliko ste trudni više od tri meseca, pošto može ozbiljno naškoditi Vašoj bebi ukoliko se koristi u tom periodu (videti odeljak „Trudnoća i dojenje“).

Trebalo bi da znate da je ovaj lek manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod ljudi Afro- Američke (crne) rase, u odnosu na druge rase.

Lek Enzix se ne preporučuje za primenu kod dece.

Ukoliko Vam se tokom terapije ovim lekom pojavi reakcija na svetlost, preporučuje se prekid terapije a ukoliko je terapija neophodna, zaštitite delove tela izložene sunčevoj svetlosti ili veštačkom UVA zračenju.

Sportisti bi trebalo da znaju da zbog sadržaja indapamida, ovaj lek može dati pozitivan rezultat na doping testiranju.

Ukoliko mislite da se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu pre upotrebe ovog leka.

Ako koristite lek Enzix obavestite Vašeg lekara ili stomatologa ukoliko:

• proveravate funkciju paratireoidne žlezde;
• imate hiruršku intervenciju ili primate anesteziju (čak i kod zubara);
• imate intervenciju uklanjanja holesterola iz krvi, poznata kao ‘’LDL afereza’’;
• ste u postupku lečenja reakcija na ubod pčela i osa ("desenzibilizacija").

Ukoliko uzimate neki od sledećih lekova, rizik od angioedema može biti povećan:

• racekadotril, lek koji se primenjuje za lečenje proliva;
• lekovi koji se koriste za sprečavanje odbacivanja presađenih organa i za lečenje raka (npr. temsirolimus, sirolimus, everolimus);
• vildagliptin, lek koji se koristi za lečenje šećerne bolesti.

Drugi lekovi i lek Enzix

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo uključuje i biljne lekove jer lek Enzix može uticati na dejstvo drugih lekova, ali i drugi lekovi mogu uticati na dejstvo leka Enzix. Vaš lekar će možda morati da promeni Vašu dozu i/ili da preduzme druge mere opreza.

Posebno obavestite Vašeg lekara ukoliko koristite neki od sledećih lekova:

• druge lekove koji snižavaju krvni pritisak, kao što su beta-blokatori, blokatori receptora angiotenzina, diuretici (lekovi za izbacivanje tečnosti), posebno diuretici koji štede kalijum (kao amilorid, spironolakton, triamteren) ili lek pod nazivom aliskiren (videti odeljak „Lek Enzix ne smete uzimati“);
• suplemente kalijuma (uključujući zamenske soli kalijuma), druge lekove koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma u krvi (npr. trimetoprim i kotrimoksazol za lečenje infekcija izazvanih bakterijama; heparin, lek koji se koristi za razređivanje krvi u cilju sprečavanja stvaranja krvnih ugrušaka);
• lekove za lečenje šećerne bolesti (uključujući antidijabetike koji se uzimaju oralno kao što je metformin, i insulin);
• litijum (lek za lečenje pojedinih vrsta depresije), jer može doći do povećanja koncentracije litijuma u krvi;
• pojedine lekove protiv kašlja, prehlade i za smanjenje telesne mase, koji sadrže lekove poznate pod nazivom ''simpatomimetici'';
• pojedine lekove protiv bolova ili za terapiju artritisa, uključujući terapiju zlatom;
• nesteroidne antiinflamatorne lekove (npr. ibuprofen), uključujući COX-2 inhibitore (lekovi koji smanjuju upalu i protiv bolova);
• acetilsalicilnu kiselinu (aspirin);
• trombolitike (lekove koji se koriste za rastvaranje formiranih krvnih ugrušaka);
• alkohol;
• lekove koji se koriste u lečenju poremećaja ritma srca (npr. hinidin, hidrohinidin, dizopiramid, amjodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid, digitalis);
• bepridil (lek za terapiju angine pektoris, stanja koje karakteriše bol u grudima);
• cisaprid (lek koji smanjuje pokretljivost jednjaka i želuca);
• difemanil (koristi se za lečenje problema organa za varenje, kao što su čir, povećana kiselost u želucu, povećana pokretljivost creva);
• sparfloksacin, moksifloksacin, intravenski eritromicin (antibiotici, lekovi za lečenje infekcija)
• halofantrin (antiparazitski lek, lek za lečenje malarije);
• pentamidin (za lečenje pojedinih vrsta pneumonija – zapaljenja pluća);
• mizolastin (za lečenje alergijskih reakcija, kao što je polenska groznica);
• oralne kortikosteroide za lečenje različitih stanja uključujući teške oblike astme i reumatoidnog artritisa;
• stimulativne laksative (stimulišu pražnjenje creva);
• baklofen (za lečenje ukočenosti mišića koja se javlja kod nekih bolesti kao npr. multiple skleroze);
• kontrastna sredstva sa jodom (koja se koriste kod rendgenskog snimanja);
• tablete koje sadrže kalcijum ili druga sredstva za nadoknadu kalcijuma;
• ciklosporin, takrolimus ili druge lekove za suzbijanje imunog sistema nakon transplantacije organa, za lečenje autoimunih bolesti ili teškog oblika reumatske ili kožne bolesti;
• tetrakosaktide (za lečenje Kronove bolesti);
• lekove koji se koriste u lečenju mentalnih poremećaja kao što su depresija, anksioznost, shizofrenija (npr.triciklični antidepresivi, antipsihotični lekovi, neuroleptici);
• vinkamin injekcija (koristi se za lečenje simptomatskog kognitivnog poremećaja kod starijih, uključujući gubitak pamćenja);
• amfotericin B injekcija (antigljivični lek);
• alopurinol (za lečenje gihta);
• m-TOR inhibitor (npr. temsirolimus, sirolimus, everolimus; lekove koji se koriste za lečenje određenih tipova karcinoma ili u sprečavanju imunskog sistema organizma da odbaci transplantirani organ);
• lek koji sadrži inhibitor neprilizina kao što je sakubitril (dostupan kao fiksna kombinacija sa valsartanom) i racekadotril. Rizik od angioedema (otok lica, usana, jezika ili grla sa otežanim gutanjem ili disanjem) može biti povećan. Videti takođe odeljke “Lek Enzix ne smete uzimati” i “Upozorenja i mere opreza”.

Ukoliko niste sigurni da se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom, pre uzimanja leka Enzix.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Vaš lekar će Vam savetovati da prekinete lečenje lekom Enzix pre nego što ostanete trudni ili što pre, čim saznate da ste trudni i preporučiće Vam da koristite drugi lek za lečenje povišenog krvnog pritiska. Primena leka Enzix se ne preporučuje u ranoj trudnoći, dok se posle trećeg meseca trudnoće lek ne sme koristiti. Upotreba leka posle trećeg meseca trudnoće može uzrokovati teška oštećenja Vaše bebe.

Dojenje

U toku upotrebe ovog leka dojenje se ne preporučuje.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Pri primeni leka Enzix mogu se javiti različite reakcije vezane za sniženje krvnog pritiska, kao što su vrtoglavica, pospanost i osećaj umora, i to posebno na početku terapije ili pri povećanju doza antihipertenzivnog leka. Stoga je potreban oprez pri upravljanju vozilima ili rukovanju mašinama.

Lek Enzix sadrži laktozu

Tablete sa enalaprilom (veće tablete) i film tablete sa indapamidom (manje tablete), koje čine lek Enzix, sadrže laktozu kao pomoćnu supstancu.

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Enzix posle isteka roka naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dana navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Enalapril

Ukoliko Vam se javi neko od sledećih neželjenih dejstava odmah prestanite sa uzimanjem leka i obratite se Vašem lekaru:

• oticanje lica, usana, jezika ili grla, koje može dovesti do otežanog disanja ili gutanja
• oticanje ruku, stopala ili članaka
• koprivnjača.

Treba znati da su osobe Afro-Američke (crne) rase u povećanom riziku od nastanka ovih reakcija.

Na početku lečenja enalaprilom možete osećati nesvesticu ili vrtoglavicu, u tom slučaju će pomoći ukoliko legnete. Ovo je posledica sniženja krvnog pritiska, mada bi sa nastavkom terapije trebalo da dođe do poboljšanja. Ukoliko ste ipak zabrinuti, molimo Vas da se obratite lekaru.

Ostala neželjena dejstva obuhvataju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• vrtoglavica, osećaj slabosti (astenija) ili mučnina;
• zamagljen vid;
• kašalj.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• blaga nesvestica usled sniženog krvnog pritiska, promena srčanog ritma, ubrzan puls, angina pektoris ili bol u grudima;
• sniženje krvnog pritiska uključujući i ono pri uspravljanju (ortostatska hipotenzija);
• glavobolja, depresija, iznenadni gubitak svesti (sinkopa), promene u čulu ukusa;
• nedostatak vazduha;
• proliv, bol u stomaku;
• umor;
• osip, alergijske reakcije sa oticanjem lica, ruku i nogu, usana, jezika ili grla sa otežanim gutanjem ili disanjem;
• povećana koncentracija kalijuma u krvi, povišen nivo kreatinina u krvi (obe vrednosti otkrivene u laboratorijskim analizama).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• crvenilo;
• iznenadno sniženje krvnog pritiska pri uspravljanju (ortostatska hipotenzija);
• ubrzan ili nepravilan srčani rad (palpitacije tj. osećaj lupanja srca);
• srčani udar (moguće zbog veoma niskog krvnog pritiska kod osoba u povećanom riziku, uključujući one sa problemima u cirkulaciji u krvnim sudovima mozga ili srca);
• moždani udar (moguće zbog veoma niskog krvnog pritiska kod visoko-rizičnih pacijenata);
• anemija (uključujući aplastičnu i hemolitičku anemiju);
• zbunjenost (konfuzija), nesanica ili pospanost, nervoza;
• osećaj peckanja ili utrnulosti;
• vertigo;
• zujanje u ušima (tinitus);
• curenje iz nosa, bolovi u grlu ili promuklost;
• astma – udružena sa stezanjem u grudima;
• prekid rada creva (ileus), zapaljenje gušterače (pankreasa);
• povraćanje, otežano varenje, otežano pražnjenje creva, anoreksija;
• zapaljenje sluzokože želuca (gastritis), suva usta, čir,
• grčevi u mišićima;
• oštećena funkcija bubrega, oslabljena funkcija bubrega;
• pojačano znojenje;
• svrab ili koprivnjača;
• opadanje kose;
• opšte loše stanje, povišena telesna temperatura (groznica);
• impotencija;
• velika koncentracija belančevina u urinu (utvrđeno laboratorijskim analizama)
• smanjenje koncentracije šećera ili natrijuma u krvi, povećane vrednosti uree u krvi (utvđene laboratorijskim analizama krvi).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Raynaud-ov fenomen (zbog smanjenog protoka krvi, šake i stopala su bleda i veoma hladna);
• promene u krvnoj slici kao što su smanjenje broja belih i crvenih krvnih zrnaca, smanjenje vrednosti hemoglobina, smanjen broj krvnih pločica;
• depresija (smanjena funkcija) koštane srži;
• otok limfnih čvorova vrata, pazuha i prepona;
• autoimune bolesti;
• neobični snovi ili problemi sa spavanjem;
• nagomilavanje tečnosti ili drugih supstanci u plućima (što se vidi na rentgenskom snimku);
• rinitis (zapaljenje sluzokože nosa);
• zapaljenje plućakoje može izazvati otežano disanje (pneumonija);
• zapaljenje sluzokože obraza, desni, jezika, usana, grla;
• smanjena količina izlučene mokraće;
• erythema multiforme (osip na koži koji izgleda kao male mete);
• teška kožna reakcija sa crvenilom i ljuštenjem kože, stvaranjem plikova ili rana (Stevens- Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza), težak osip sa ljuštenjem ili raslojavanjem kože (eksfolijativni dermatitis i eritrodermija), mehurići na koži ispunjeni tečnošću (pemfigus);
• problemi sa jetrom ili žučnom kesom, kao što su smanjena funkcija jetre, zapaljenje jetre, žutica (žuta prebojenost kože ili beonjača), povećane vrednosti enzima jetre ili bilirubina (utvrđeno laboratorijskim analizama);
• uvećanje dojki kod muškaraca (ginekomastija).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• angioedem creva (oticanje zida creva).

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• sindrom neadekvatne sekrecije antidiuretskog hormona (ADH), što uzrokuje zadržavanje tečnosti, a ima za posledicu slabost, umor ili zbunjenost (konfuziju);
• skup simptoma, koji može uključivati sve ili neke od sledećih: povišena telesna temperatura (groznica), serozitis (zapaljenje seroznih opni), vaskulitis (zapaljenje krvnih sudova), mijalgija/miozitis (bol/zapaljenje u mišićima), artralgija/artritis (bol/ zapaljenje u zglobovima). Mogu se javiti i osip, fotoosetljivost (osetljivost na sunčevo zračenje) ili druge promene na koži.

Indapamid

Prestanite da uzimate ovaj lek i posetite Vašeg lekara odmah, ukoliko Vam se desi bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

• angioedem i/ili urtikarija. Angioedem se karateriše otokom kože ekstremiteta (ruku i nogu) ili lica, otokom usana ili jezika, otokom sluzokože grla ili disajnih puteva što dovodi do nedostatka vazduha ili poteškoća u gutanju (veoma retko) (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek);
• teške kožne reakcije uključujući intenzivan osip kože, crvenilo kože celog tela, ozbiljan svrab sa stvaranjem plikova, ljuštenjem i oticanjem kože, zapaljenje sluzokoža (Stevens-Johnson-ov sindrom) ili druge alergijske reakcije (veoma retko) (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek);
• poremećaj srčanog ritma ( torsade de pointes), može biti život ugrožavajući (nepoznata učestalost);
• zapaljenje gušterače koje može uzrokovati ozbiljni bol u ledjima i stomaku udružen sa lošim opštim osećajem (veoma retko) (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek);
• oboljenje mozga izazvano poremećajem funkcije jetre (hepatička encefalopatija) (nepoznata učestalost);
• zapaljenje jetre (hepatitis) (nepoznata učestalost);

Ostala neželjena dejstva (navedena prema opadajućoj učestalosti):

• Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):osip na koži sa plikovima;
• alergijske reakcije, pretežno dermatološke, kao što je osip, kod pacijenata sa predispozicijom ka alergijskim i astmatičnim reakcijama.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Povraćanje;
• purpura (tačkasto krvarenje na koži).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• vertigo, umor, glavobolja, osećaj trnjenja i bockanja;
• suva usta, otežano pražnjenje creva, mučnina.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• promene u broju ćelija krvi, kao što je trombocitopenija (smanjenje broja krvnih pločica što može izazvati lako stvaranje modrica ili krvarenje iz nosa), leukopenija (smanjenje broja belih krvnih zrnaca, što može izazvati povišenu telesnu temperaturu, zapaljenje grla ili simptome slične gripu - u slučaju da se ovo dogodi, obratiti se lekaru) i anemija (smanjenje crvenih krvnih zrnaca);
• povećana koncentracija kalcijuma u krvi;
• poremećaj srčanog ritma (može izazvati osećaj lupanja srca), snižen krvni pritisak;
• zapaljenje gušterače;
• oboljenje bubrega (uzrokujući simptome umora, povećanu potrebu za mokrenjem, svrab kože, osećaj malaksalosti, otečenost ruku i nogu);
• poremećaj funkcije jetre.

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• gubitak svesti;
• ukoliko bolujete od sistemskog lupusa eritematozusa (poremećaja imunskog sistema koji dovodi do upale i oštećenja zglobova, tetiva i organa sa simptomima koji uključuju osip po

koži, umor, gubitak apetita, gubitak telesne mase i bolove u zglobovima), stanje se može pogoršati;

• slučajevi reakcija preosetljivosti na svetlost (promena po koži) nakon izlaganja sunčevim ili veštačkim UVA zracima;
• kratkovidost (miopija);
• zamagljen vid;
• oštećenje vida;
• slabljenje vida ili bol u oku usled povećanja očnog pritiska (ovo su mogući znaci nakupljanja tečnosti u vaskularnom sloju oka (horioidalna efuzija) ili akutnog glaukoma zatvorenog ugla);
• promene koje se mogu javiti u Vašoj krvi i Vaš lekar može dati da uradite laboratorijske testove krvi da proverite svoje stanje. U Vašoj krvi može doći do sledećih promena:
• smanjena koncentracija kalijuma u krvi
• smanjena koncentracija natrijuma u krvi koja može dovesti do dehidratacije (gubitka vode iz organizma) i sniženja krvnog pritiska
• povećanje koncentracije mokraćne kiseline, supstance koja može izazvati ili dovesti do pogoršanja gihta (bol u zglobu/zglobovima posebno stopala)
• povećana koncentracija glukoze kod pacijenata obolelih od dijabetesa
• povećana vrednost enzima jetre
• poremećaj srčanog ritma potvrđen na EKG nalazu Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Enzix posle isteka roka naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dana navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Tablete sa enalaprilom (veće tablete)

Aktivna supstanca je enalapril maleat.

Jedna tableta sadrži 10 mg enalapril-maleata.

Pomoćne supstance su: laktoza, monohidrat; magnezijum-karbonat, teški; želatin; krospovidon i magnezijum-stearat.

Film tablete sa indapamidom (manje, film tablete)

Aktivna supstanca je indapamid.

Jedna film tableta sadrži 2,5 mg indapamida. Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; povidon; krospovidon; magnezijum-stearat; natrijum-laurilsulfat i talk.

Film obloga tablete: hipromeloza; makrogol 6000; talk i titan-dioksid (E171, C.I. 77891).

Kako izgleda lek Enzix i sadržaj pakovanja

Tablete sa enalaprilom (veće tablete)

Okrugle, bikonveksne tablete bele boje, sa podeonom linijom na jednoj strani. Tableta se može podeliti na jednake doze.

Film tablete sa indapamidom (manje tablete)

Okrugle, bikonveksne film tablete bele boje.

Unutrašnje pakovanje je cold-form/Al blister (OPA/Al/PVC folija). Jedan blister sadrži 5 tableta sa enalapril-maleatom i 5 film tableta sa indapamidom.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži tri blistera sa po 5 tableta sa enalapril- maleatom i 5 film tableta sa indapamidom (ukupno 15 tableta sa enalapril-maleatom i 15 film tableta sa indapamidom) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

HEMOFARM AD VRŠAC,

Beogradski put bb, Vršac, Republika Srbija Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Novembar, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-00946-20-001 od 04.11.2020.